Лираглутид синонимы

Саксенда — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-003491

Торговое наименование препарата

Саксенда®

Международное непатентованное наименование

Лираглутид

Лекарственная форма

раствор для подкожного введения

Состав

В 1 мл препарата содержится:

действующее вещество: лираглутид 6 мг (в одной предварительно заполненной шприц-ручке содержится 3 мл раствора, что соответствует 18 мг лираглутида);

вспомогательные вещества: натрия гидрофосфата дигидрат 1,42 мг, фенол 5,5 мг, пропиленгликоль 14,0 мг; кислота хлористоводородная/натрия гидроксид (для коррекции pH), вода для инъекций до 1 мл.

Описание

Прозрачный, бесцветный или почти бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Гипогликемическое средство — глюкагоноподобного полипептида рецепторов агонист

Фармакодинамика:

Механизм действия

Действующее вещество препарата Саксенда® — лираглутид — представляет собой аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), произведённый методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae, имеющий 97% гомологичности аминокислотной последовательности эндогенному человеческому ГПП-1. Лираглутид связывается и активирует рецептор ГПП-1 (ГПП-1Р). Лираглутид устойчив к метаболическому распаду, период его полувыведения из плазмы после подкожного введения составляет 13 ч. Фармакокинетический профиль лираглутида, позволяющий вводить его пациентам 1 раз в сутки, является результатом самоассоциации, в результате которой происходит замедленное всасывание препарата; связывания с белками плазмы; а также устойчивости к дипептидилпептидазе-4 (ДПП-4) и нейтральной эндопептидазе (НЭП).

ГПП-1 является физиологическим регулятором аппетита и потребления пищи. ГПП-1Р обнаружены в нескольких областях головного мозга, задействованных в регулировании аппетита. В исследованиях на животных введение лираглутида приводило к его захвату в специфических областях головного мозга, включая гипоталамус, где лираглутид посредством специфической активации ГПП-1Р усиливал сигналы о насыщении и ослаблял сигналы о голоде, тем самым приводя к уменьшению массы тела.

Лираглутид уменьшает массу тела у человека преимущественно посредством уменьшения массы жировой ткани. Уменьшение массы тела происходит за счёт уменьшения потребления пищи. Лираглутид не увеличивает 24-часовой расход энергии. Лираглутид регулирует аппетит с помощью усиления чувства наполнения желудка и насыщения, одновременно ослабляя чувство голода и уменьшая предполагаемое потребление пищи.

Лираглутид стимулирует секрецию инсулина и уменьшает неоправданно высокую секрецию глюкагона глюкозозависимым образом, а также улучшает функцию бета-клеток поджелудочной железы, что приводит к снижению концентрации глюкозы натощак и после приёма пищи. Механизм снижения концентрации глюкозы также включает небольшую задержку опорожнения желудка.

Фармакодинамика

В долгосрочных клинических исследованиях с участием пациентов с избыточной массой тела или ожирением применение препарата Саксенда® в сочетании с низкокалорийной диетой и усиленной физической активностью приводило к значительному снижению массы тела.

Влияние на аппетит, потребление калорий, расход энергии, опорожнение желудка и концентрацию глюкозы натощак и после приёма пищи

Фармакодинамические эффекты лираглутида изучались в пятинедельном исследовании с участием 49 пациентов с ожирением (индекс массы тела (ИМТ) 30-40 кг/м²) без сахарного диабета.

Аппетит, потребление калорий и расход энергии

Считается, что снижение массы тела при применении препарата Саксенда® связано с регулированием аппетита и количества потребляемых калорий. Аппетит оценивали перед и в течение 5 ч после стандартного завтрака; неограниченное потребление пищи оценивали во время последующего обеда. Препарат Саксенда® увеличивал чувство насыщения и наполнения желудка после приёма пищи и уменьшал чувство голода и оценочное количество предполагаемого потребления пищи, а также уменьшал неограниченное потребление пищи по сравнению с плацебо. При оценке с помощью респираторной камеры не было отмечено связанного с терапией увеличения 24-часового расхода энергии.

Опорожнение желудка

Применение препарата Саксенда® приводило к небольшой задержке опорожнения желудка в течение первого часа после приёма пищи, в результате чего уменьшалась скорость повышения концентрации, а также общая концентрация глюкозы крови после приёма пищи.

Концентрация глюкозы, инсулина и глюкагона натощак и после приёма пищи

Концентрацию глюкозы, инсулина и глюкагона натощак и после приёма пищи оценивали перед и в течение 5 ч после стандартизированного приёма пищи. По сравнению с плацебо препарат Саксенда® уменьшал концентрацию глюкозы крови натощак и после приёма пищи (AUC_{0-60 мин}) в течение первого часа после приёма пищи, а также уменьшал 5-часовую AUC глюкозы и нарастающую концентрацию глюкозы (AUC_{0-300 мин})- Кроме того, препарат Саксенда® уменьшал постпрандиальную концентрацию глюкагона (AUC_{0-300 мин}) и инсулина (AUC_{0-60 мин}) и нарастающую концентрацию инсулина (iAUC_{0-60 мин}) после приёма пищи по сравнению с плацебо.

Концентрацию натощак и нарастающую концентрацию глюкозы и инсулина также оценивали во время перорального теста толерантности к глюкозе (ПТТГ) с 75 г глюкозы перед и через 1 год терапии у 3731 пациента с ожирением и с нарушением толерантности к глюкозе и без нарушения толерантности к глюкозе. По сравнению с плацебо препарат Саксенда® уменьшал концентрацию натощак и нарастающую концентрацию глюкозы. Эффект был более выраженным у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе. Кроме того, препарат Саксенда® уменьшал концентрацию натощак и увеличивал нарастающую концентрацию инсулина по сравнению с плацебо.

Влияние па концентрацию натощак и нарастающую концентрацию глюкозы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с избыточной массой тела или ожирением

Препарат Саксенда® снижал концентрацию глюкозы натощак и среднюю нарастающую постпрандиальную концентрацию глюкозы (через 90 минут после приёма пищи, среднее значение для 3-х приёмов пищи в сутки) по сравнению с плацебо.

Функция бета-клеток поджелудочной кислоты

В клинических исследованиях продолжительностью до одного года с применением препарата Саксенда® у пациентов с избыточной массой тела или ожирением и с сахарным диабетом или без такового было продемонстрировано улучшение и сохранение функции бета-клеток поджелудочной железы при использовании таких методов измерения, как гомеостатическая модель оценки функции бета-клеток (НОМА-В) и соотношение концентраций проинсулина и инсулина.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность применения препарата Саксенда® для длительной коррекции массы тела в сочетании с низкокалорийной диетой и усилением физической активности была изучена в 4-х рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (3 исследования продолжительностью 56 недель и 1 исследование продолжительностью 32 недели). Исследования включали в общей сложности 5358 пациентов 4 различных популяций: 1) пациенты с ожирением или избыточной массой тела, а также с одним из следующих состояний/заболеваний: нарушение толерантности к глюкозе, артериальная гипертензия, дислипидемия; 2) пациенты с ожирением или избыточной массой тела с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2 типа (значение НbА_1с в диапазоне 7- 10%), до начала исследования для коррекции НbА_1с у этих пациентов применяли: диету и физические упражнения, метформин, препараты сульфонилмочевины, глитазона по отдельности или в любых комбинациях; 3) пациенты с ожирением с обструктивным апноэ средней или тяжёлой степени; 4) пациенты с ожирением или избыточной массой тела и сопутствующей артериальной гипертензией или дислипидемией, которые достигли снижения массы тела не менее чем на 5% с помощью низкокалорийной диеты.

Масса тела

Более выраженное снижение массы тела было достигнуто у пациентов с ожирением/ избыточной массой тела, получавших препарат Саксенда®, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, во всех исследованных группах, в том числе с наличием или отсутствием нарушения толерантности к глюкозе, сахарным диабетом 2 типа и обструктивным апноэ средней или тяжёлой степени. В исследовании №1 (пациенты с ожирением и избыточной массой тела с наличием или отсутствием нарушения толерантности к глюкозе) снижение массы тела составило 8,0% у пациентов, получавших препарат Саксенда®, по сравнению с 2,6% в группе плацебо. В исследовании № 2 (пациенты с ожирением и избыточной массой тела с сахарным диабетом 2 типа) снижение массы тела составило 5,9% у пациентов, получавших препарат Саксенда®, по сравнению с 2,0% в группе плацебо. В исследовании №3 (пациенты с ожирением и избыточной массой тела с обструктивным апноэ средней или тяжёлой степени) снижение массы тела составило 5,7% у пациентов, получавших препарат Саксенда®, по сравнению с 1,6% в группе плацебо. В исследовании №4 (пациенты с ожирением и избыточной массой тела после предшествующей потери массы тела не менее чем 5%) дальнейшее снижение массы тела составило 6,3% у пациентов, получавших препарат Саксенда®, по сравнению с 0,2% в группе плацебо. В исследовании №4 большее количество пациентов сохранили потерю массы тела, которая была достигнута до начала лечения препаратом Саксенда® по сравнению с плацебо (81,4% и 48,9%, соответственно). Кроме того, во всех исследованных популяциях, большая часть пациентов, получавших препарат Саксенда®, достигли снижения массы тела не менее чем на 5% и более чем на 10% по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

В исследовании №1 (пациенты с ожирением и избыточной массой тела с наличием или отсутствием нарушения толерантности к глюкозе) снижение массы тела не менее чем 5% на 56 неделе терапии отмечено у 63,5% пациентов, получавших препарат Саксенда®, по сравнению с 26,6% в группе плацебо. Соотношение пациентов, у которых снижение массы тела на 56 неделе терапии достигло более чем 10%, составляет 32,8% в группе пациентов, получавших препарат Саксенда®, по сравнению с 10,1% в группе плацебо. В целом снижение массы тела произошло у приблизительно 92% пациентов, получавших препарат Саксенда®, по сравнению с приблизительно 65% в группе плацебо.

Снижение массы тела после 12 недель терапии препаратом Саксенда®

Пациенты с ранним ответом на терапию были определены как пациенты, у которых было достигнуто снижение массы тела не менее чем на 5% после 12 недель терапии (4 недели увеличения дозы и 12 недель терапии в дозе 3 мг).

В двух исследованиях (пациенты с ожирением или избыточной массой тела без и с сахарным диабетом 2 типа) у 67,5% и 50,4% пациентов было достигнуто снижение массы тела не менее чем на 5% после 12 недель терапии. При продолжении терапии препаратом Саксенда® (до 1 года) 86,2% из этих пациентов достигли снижения массы тела не менее чем на 5% и 51% — не менее чем на 10%. Среднее снижение массы тела у этих пациентов, завершивших исследование, составило 11,2% по сравнению с исходным значением. У пациентов, достигших снижения массы тела менее чем на 5% после 12 недель терапии в дозе 3 мг и завершивших исследование (1 год), среднее снижение массы тела составило 3,8%.

Контроль гликемии

Терапия препаратом Саксенда® существенно улучшала гликемические показатели в суб­популяциях с нормогликемией, нарушением толерантности к глюкозе (среднее снижение НbА_1с — 0,3%) и сахарным диабетом 2 типа (среднее снижение НbА_1с — 1,3%) по сравнению с плацебо (среднее снижение НbА_1с — 0,1% и — 0,4%, соответственно). В исследовании с участием пациентов с нарушением толерантности к глюкозе сахарный диабет 2 типа развился у меньшего числа пациентов, получавших препарат Саксенда®, по сравнению с группой плацебо (0,2% и 1,1%, соответственно). У большего числа пациентов с нарушением толерантности к глюкозе наблюдалось обратное развитие этого состояния по сравнению с группой плацебо (69,2% и 32,7%, соответственно).

В исследовании с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа 69,2% и 56,5% пациентов, получавших препарат Саксенда®, достигли целевого значения НbА_1с < 7% и < 6,5%, соответственно, по сравнению с 27,2% и 15,0% у пациентов, получавших плацебо.

Кардиометаболические параметры

В исследовании с участием пациентов с ожирением или избыточной массой тела с или без нарушения толерантности к глюкозе при применении препарата Саксенда® наблюдалось существенное снижение систолического артериального давления (на 4,3 пункта против 1,5 пункта), диастолического артериального давления (на 2,7 пункта против 1,8 пункта), окружности талии (на 8,2 см против 4,0 см) и значительное изменение концентрации липидов натощак (снижение общего холестерина на 3,2% против 0,9%; снижение липопротеинов низкой плотности на 3,1% против 0,7%; увеличение липопротеинов высокой плотности на 2,3% против 0,5%; снижение триглицеридов на 13,6% против 4,8%) по сравнению с плацебо.

Индекс апноэ-гипноз

При применении препарата Саксенда® наблюдалось существенное снижение по сравнению с плацебо тяжести обструктивного апноэ, которая оценивалась по уменьшению индекса апноэ-гипноэ (ИАГ) на 12,2 случаев в час и 6,1 случаев в час, соответственно.

Иммуногенность

С учетом потенциальных иммуногенных свойств белковых и пептидных лекарственных препаратов, у пациентов могут появиться антитела к лираглутиду после терапии препаратом Саксенда®. В клинических исследованиях у 2,5% пациентов, получавших препарат Саксенда®, появились антитела к лираглутиду. Образование антител не привело к снижению эффективности препарата Саксенда®.

Оценка сердечно-сосудистых явлений

Значительные нежелательные сердечно-сосудистые явления (МАСЕ) были оценены группой внешних независимых экспертов и определены как несмертельный инфаркт миокарда, несмертельный инсульт и смерть по причине сердечно-сосудистой патологии. Во всех долгосрочных клинических исследованиях с применением препарата Саксенда® было отмечено 6 МАСЕ у пациентов, получавших препарат Саксенда®, и 10 МАСЕ — у получавших плацебо пациентов. Отношение рисков и 95% ДИ при сравнении препарата Саксенда® и плацебо составило 0,31 [0,10; 0,92]. В клинических исследованиях 3 фазы наблюдалось увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) в среднем на 2,5 удара в минуту (от 1,6 до 3,6 удара в минуту в отдельных исследованиях) у пациентов, получавших препарат Саксенда®. Наибольшее увеличение ЧСС наблюдалось после 6 недель терапии. Это увеличение было обратимым и исчезало после прекращения терапии лираглутидом.

Результаты по оценке пациентов

Препарат Саксенда® по сравнению с плацебо улучшал определяемые пациентами оценки по отдельным показателям. Было отмечено значительное улучшение общей оценки по Упрощённому опроснику влияния массы тела на качество жизни (IWQoL-Lite) и по всем шкалам опросника для оценки качества жизни SF-36, что указывает на положительное влияние на физический и психологический компоненты качества жизни.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз и генотоксичности, не выявили какой-либо опасности для человека.

В двухлетних исследованиях канцерогенности у крыс и мышей были выявлены опухоли С-клеток щитовидной железы, не приводившие к летальному исходу. Нетоксическая доза (NOAEL) у крыс не установлена. У обезьян, получавших терапию в течение 20 месяцев, развития этих опухолей не наблюдалось. Результаты, полученные в ходе исследований на грызунах, обусловлены тем, что грызуны проявляют особую чувствительность в отношении опосредуемого рецептором ГПП-1 не генотоксичного специфического механизма. Значимость полученных данных для человека является низкой, однако не может быть полностью исключена. Появления других новообразований, связанных с проводимой терапией, отмечено не было.

В исследованиях на животных не выявлено прямого неблагоприятного эффекта препарата на фертильность, но было отмечено незначительное увеличение частоты ранней эмбриональной смерти при применении самых высоких доз препарата. Введение лираглутида в середине гестационного периода вызвало уменьшение массы тела матери и роста плода с неизученным до конца влиянием на ребра у крыс, а у кроликов — отклонения в строении скелета. Рост новорождённых был снижен у крыс во время терапии лираглутидом, и это снижение сохранялось после окончания грудного вскармливания в группе, получавшей высокие дозы препарата. Неизвестно, чем обусловлено такое снижение роста новорождённых особей крыс — снижением потребления калорий материнскими особями или прямым влиянием ГПП-1 на плод/новорождённых.

Фармакокинетика:

Всасывание

Всасывание лираглутида после подкожного введения происходит медленно, время достижения максимальной концентрации (t_max) — около 11 ч после введения. У пациентов с ожирением (ИМТ 30-40 кг/м²) после введения лираглутида в дозе 3 мг средняя равновесная концентрация лираглутида (AUC_t/24) достигает приблизительно 31 нмоль/л. В диапазоне доз от 0,6 мг до 3 мг экспозиция лираглутида увеличивается пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность лираглутида после подкожного введения составляет приблизительно 55%.

Распределение

Средний кажущийся объём распределения после подкожного введения лираглутида в дозе 3 мг составляет 20-25 л (у лиц с массой тела около 100 кг). Лираглутид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (> 98%).

Метаболизм

На протяжении 24 ч после введения здоровым добровольцам однократной дозы [³Н]-лираглутида главным компонентом в плазме оставался неизмененный лираглутид. Были обнаружены 2 метаболита (≤ 9% и ≤ 5% от уровня общей радиоактивности в плазме крови).

Выведение

Лираглутид метаболизируется эндогенно подобно крупным белкам без участия какого-либо специфического органа в качестве основного пути выведения. После введения дозы [³Н]- лираглутида неизмененный лираглутид не определялся в моче или кале. Лишь незначительная часть введённой радиоактивности в виде метаболитов лираглутида выводилась почками или через кишечник (6% и 5%, соответственно). Радиоактивные вещества выделяются почками или через кишечник, в основном, в течение первых 6-8 дней и представляют собой 3 метаболита.

Средний клиренс после подкожного введения лираглутида составляет приблизительно 0,9 — 1,4 л/ч, период полувыведения составляет примерно 13 ч.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возрасти

Коррекции дозы с учетом возраста не требуется. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с ожирением или избыточной массой тела в возрасте 18-82 лет возраст не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику лираглутида при подкожном введении в дозе 3 мг.

Пол

Основываясь на данных популяционного фармакокинетического анализа, у женщин скорректированный по массе тела клиренс лираглутида после подкожного введения в дозе 3 мг на 24% меньше, чем у мужчин. На основании данных по ответной реакции на воздействие препарата, коррекции дозы с учетом пола не требуется.

Этническая принадлежность

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, в который были включены данные исследований у пациентов с ожирением или избыточной массой тела европеоидной, негроидной, азиатской и латиноамериканской расовых групп, этническая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику лираглутида при подкожном введении в дозе 3 мг.

Масса тела

Экспозиция лираглутида уменьшается при увеличении исходной массы тела. Применение лираглутида в дозе 3 мг ежедневно обеспечивает адекватную экспозицию в диапазоне массы тела 60-234 кг, согласно оценке ответной реакции на системную экспозицию препарата в клинических исследованиях. Экспозицию лираглутида у пациентов с массой тела больше 234 кг не изучали.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетику лираглутида оценивали у пациентов с различной степенью нарушения функции печени в исследовании однократной дозы (0,75 мг). Экспозиция лираглутида была на 23% и 13% меньше у пациентов с нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Экспозиция была значительно меньше (на 44%) у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (> 9 баллов по классификации Child Pugh).

Пациенты с почечной недостаточностью

В исследовании однократной дозы (0,75 мг) экспозиция лираглутида была меньше у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Экспозиция лираглутида была меньше на 33%, 14%, 27% и 26%, соответственно, у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой (клиренс креатинина 50 — 80 мл/мин), средней (30 — 50 мл/мин), тяжёлой степени (< 30 мл/мин) и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе.

Дети

Клинические исследования эффективности и безопасности препарата Саксенда® у детей не проводились.

Показания:

Препарат Саксенда® показан в качестве дополнения к низкокалорийной диете и усиленной физической нагрузке для длительного применения с целью коррекции массы тела у взрослых пациентов с ИМТ:

— ≥30 кг/м² (ожирение) или

— ≥ 27 кг/м² до < 30 кг/м (избыточная масса тела) при наличии хотя бы одного связанного с избыточной массой тела сопутствующего заболевания, такого как нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертензия, дислипидемия или синдром обструктивного апноэ во сне.

Противопоказания:

— повышенная чувствительность к лираглутиду или любому из вспомогательных компонентов препарата;

— медуллярный рак щитовидной железы в анамнезе, в том числе в семейном;

— множественная эндокринная неоплазия 2 типа;

— тяжёлая депрессия, суицидальные мысли или поведение, в том числе в анамнезе.

Противопоказано применение у следующих групп пациентов и при следующих состояниях/заболеваниях в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности:

— нарушение функции почек тяжёлой степени;

— нарушение функции печени тяжёлой степени;

— детский возраст до 18 лет;

— период беременности и грудного вскармливания;

— сердечная недостаточность III-IVфункционального класса (в соответствии с классификацией NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация));

— одновременное применение других препаратов для коррекции массы тела;

— одновременное применение с инсулином;

— вторичное ожирение на фоне эндокринологических заболеваний или расстройств пищевого поведения, или на фоне применения лекарственных препаратов, которые могут привести к увеличению массы тела.

Опыт применения препарата Саксенда® у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и диабетическим парезом желудка ограничен. Применение лираглутида у таких пациентов не рекомендуется, поскольку оно связано с транзиторными нежелательными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею.

С осторожностью:

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью класса I-IIв соответствии с классификацией NYHA, нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести, панкреатитом в анамнезе, заболеваниями щитовидной железы; у пациентов в возрасте ≥ 75 лет.

Беременность и лактация:

Беременность

Данные по применению препарата Саксенда® у беременных женщин ограничены. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность (см. раздел Доклинические данные но безопасности). Потенциальный риск для человека неизвестен.

Применение препарата Саксенда® в период беременности противопоказано. При планировании или наступлении беременности терапию препаратом Саксенда® необходимо прекратить.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли лираглутид в грудное молоко человека. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что проникновение лираглутида и структурно близких метаболитов в грудное молоко является низким. В доклинических исследованиях было продемонстрировано связанное с терапией замедление роста новорождённых крысят, находящихся на грудном вскармливании (см. раздел Доклинические данные по безопасности). В связи с отсутствием опыта применения, препарат Саксенда® противопоказан во время грудного вскармливания.

Способ применения и дозы:

Способ применения

Препарат Саксенда® предназначен только для подкожного введения. Его нельзя вводить внутривенно или внутримышечно.

Препарат Саксенда® вводят один раз в сутки в любое время, независимо от приёма пищи. Его следует вводить в область живота, бедра или плеча. Место и время инъекции могут быть изменены без коррекции дозы. Тем не менее, желательно делать инъекции примерно в одно и то же время суток после выбора наиболее удобного времени.

Дозы

Начальная доза составляет 0,6 мг в сутки. Дозу увеличивают до 3 мг в сутки, прибавляя по 0,6 мг с интервалами не менее одной недели для улучшения желудочно-кишечной переносимости (см. таблицу 1). Если при увеличении дозы новая доза плохо переносится пациентом в течение 2 недель подряд, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии. Применение препарата в суточной дозе больше 3 мг не рекомендуется.

Таблица 1 Схема увеличения дозы

Терапию препаратом Саксенда® следует прекратить, если после 12 недель применения препарата в дозе 3 мг в сутки потеря в массе тела составила менее 5% от исходного значения. Необходимость продолжения терапии следует ежегодно пересматривать.

Пропущенная доза

Если после обычного времени введения дозы прошло менее 12 ч, пациент должен ввести дозу как можно быстрее. Если до обычного времени введения следующей дозы осталось менее 12 ч, пациент не должен вводить пропущенную дозу, а должен возобновить введение препарата со следующей запланированной дозы. Не следует вводить дополнительную или повышенную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа

Препарат Саксенда® не следует применять в комбинации с другими агонистами рецепторов ЕПП-Е

В начале терапии препаратом Саксенда® рекомендуется уменьшить дозы одновременно применяемых секретагогов инсулина (таких как препараты сульфонилмочевины) для уменьшения риска развития гипогликемии.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Коррекции дозы с учетом возраста не требуется. Опыт применения препарата у пациентов в возрасте ≥ 75 лет ограничен, применять препарат у таких пациентов нужно с осторожностью.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с нарушением функции почек лёгкой или средней степени (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Имеется ограниченный опыт применения препарата Саксенда® у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Применение препарата Саксенда® у таких пациентов, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, противопоказано.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. У пациентов с нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести препарат следует применять с осторожностью. Применение препарата Саксенда® у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени противопоказано.

Дети

Применение препарата Саксенда® у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности.

Побочные эффекты:

Программа клинических исследований препарата Саксенда® состоит из 5 завершённых клинических исследований, в которых приняли участие 5813 пациентов с ожирением или с избыточной массой тела и, как минимум, с одним связанным с избыточной массой тела сопутствующим заболеванием. В целом, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта являлись наиболее часто отмечаемыми побочными эффектами во время терапии препаратом Саксенда® (см. раздел «Описание отдельных нежелательных реакций»).

В Таблице 2 представлен перечень нежелательных реакций, зарегистрированных в ходе клинических исследований. Нежелательные реакции распределены по группам в соответствии с системами органов MedDRA и частотой. Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000).

Таблица 2 Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе контролируемых исследований 2 и 3 фазы

* Гипогликемия (на основании отмеченных пациентами симптомов, не подтверждённая измерениями концентрации глюкозы крови), отмеченная у пациентов без сахарного диабета 2 типа, получавших препарат Саксенда® в сочетании с диетой и физическими нагрузками. Подробную информацию см. в разделе «Описание отдельных нежелательных реакций».

** Преимущественно отмечали во время первых 3-х месяцев терапии.

*** См. раздел Особые указания.

Описание отдельных нежелательных реакций:

Гипогликемия у пациентов без сахарного диабета 2 пита

В клинических исследованиях с участием пациентов с избыточной массой тела или ожирением без сахарного диабета 2 типа, получавших терапию препаратом Саксенда® в сочетании с диетой и физическими нагрузками, тяжёлых гипогликемий (требующих оказания помощи третьим лицом) отмечено не было. О симптомах гипогликемии сообщали 1,6% пациентов, получавших препарат Саксенда®, и 1,1% пациентов, получавших плацебо; однако эти случаи не были подтверждены измерениями концентрации глюкозы крови. В большинстве случаев отмечалась лёгкая гипогликемия.

Гипогликемия у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

В клиническом исследовании с участием пациентов с избыточной массой тела или ожирением и сахарным диабетом 2 типа, получавших терапию препаратом Саксенда® в сочетании с диетой и физическими нагрузками, случаи тяжёлой гипогликемии (требующие оказания помощи третьим лицом) были отмечены у 0,7% пациентов, получавших препарат Саксенда®, и только у пациентов, одновременно получавших терапию производными сульфонилмочевины. Также в этой группе пациентов подтверждённая гипогликемия (концентрация глюкозы ≤ 3,9 ммоль/л в сочетании с симптомами) была отмечена у 43,6% пациентов, получавших препарат Саксенда®, и 27,3% пациентов, получавших плацебо. Среди пациентов, не получавших одновременно препарат сульфонилмочевины, подтверждённая гипогликемия была отмечена у 15,7% пациентов, получавших препарат Саксенда®, и у 7,6% пациентов, получавших плацебо.

Нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Большинство реакций со стороны желудочно-кишечного тракта были лёгкой или средней степени тяжести, преходящими и, в большинстве случаев, не приводили к прекращению терапии. Реакции обычно возникали в первые недели терапии, и их проявления постепенно уменьшались в течение нескольких дней или недель при продолжении терапии.

У пациентов в возрасте ≥ 65 лет могут наблюдаться более выраженные проявления нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта во время терапии препаратом Саксенда®.

У пациентов с нарушением функции почек лёгкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин) могут наблюдаться более выраженные проявления нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта во время терапии препаратом Саксенда®.

Аллергические реакции

Было отмечено несколько случаев анафилактических реакций с такими симптомами, как артериальная гипотензия, ощущение сердцебиения, одышка или периферические отёки. Анафилактические реакции потенциально могут быть угрожающими жизни.

Реакции в месте введения

У пациентов, получавших препарат Саксенда®, были описаны реакции в месте введения. Эти реакции, как правило, были лёгкой степени, носили транзиторный характер и в большинстве случаев исчезали при продолжении терапии.

Тахикардия

В клинических исследованиях тахикардия была отмечена у 0,6% пациентов, получавших препарат Саксенда®, и у 0,1% пациентов, получавших плацебо. Большинство явлений были лёгкой или средней степени тяжести. Явления были единичными и в большинстве случаев проходили при продолжении терапии препаратом Саксенда®.

Передозировка:

По данным клинических исследований и пострегистрационного применения лираглутида были зарегистрированы случаи передозировки (вводилась доза 72 мг, что в 24 раза больше рекомендуемой для коррекции массы тела). Также зарегистрирован один случай, когда вводилась шестикратная доза (18 мг в сутки) в течение 7 месяцев. По сообщениям пациентов, эти случаи передозировки сопровождались сильной тошнотой, рвотой и диареей, но во всех случаях состояние пациентов восстановилось без осложнений. Ни в одном случае не было отмечено тяжёлой гипогликемии.

В случае передозировки необходимо проведение соответствующей симптоматической терапии.

Взаимодействие:

Оценка лекарственного взаимодействия invitro

Была продемонстрирована очень низкая способность лираглутида к фармакокинетическим взаимодействиям с другими действующими веществами, обусловленным метаболизмом в системе цитохрома Р450 (CYP) и связыванием с белками плазмы крови.

Оценка лекарственного взаимодействия invivo

Небольшая задержка опорожнения желудка при применении лираглутида может влиять на всасывание одновременно применяемых препаратов для приёма внутрь. В исследованиях взаимодействия не было продемонстрировано какого-либо клинически значимого замедления всасывания, поэтому коррекции дозы препаратов не требуется.

Исследования взаимодействия проводили с применением лираглутида в дозе 1,8 мг. Влияние на скорость опорожнения желудка было одинаковым при применении лираглутида в дозе 1,8 мг и 3 мг (AUC_{0-300 мин} парацетамола). У нескольких пациентов, получавших лираглутид, был отмечен, как минимум, один эпизод тяжёлой диареи. Диарея может влиять на всасывание одновременно применяемых лекарственных препаратов для приёма внутрь.

Варфарин и другие производные кумарина

Исследований взаимодействия не проводили. Клинически значимое взаимодействие с действующими веществами с низкой растворимостью или с узким терапевтическим индексом, такими как варфарин, не может быть исключено. После начала терапии препаратом Саксенда® у пациентов, получающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется более частый контроль международного нормализованного отношения (МНО).

Парацетамол (ацетаминофен)

Лираглутид не изменял общую экспозицию парацетамола после введения однократной дозы 1000 мг. Максимальная концентрация (С_mах) парацетамола была снижена на 31%, а медиана t_max увеличена на 15 мин. Коррекции дозы при сопутствующем применении парацетамола не требуется.

Аторвастатин

Лираглутид не изменял общую экспозицию аторвастатина после применения однократной дозы аторвастатина 40 мг. Поэтому коррекции дозы аторвастатина при применении в сочетании с лираглутидом не требуется. С_mах аторвастатина была снижена на 38%, а медиана t_max увеличена с 1 ч до 3 ч при применении лираглутида.

Гризеофульвин

Лираглутид не изменял общую экспозицию гризеофульвина после применения однократной дозы гризеофульвина 500 мг. С_mах гризеофульвина была увеличена на 37%, а медиана t_max не изменилась. Коррекции дозы гризеофульвина и других соединений с низкой растворимостью и высокой проникающей способностью не требуется.

Дигоксин

Применение однократной дозы дигоксина 1 мг в сочетании с лираглутидом привело к уменьшению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) дигоксина на 16%, уменьшению С_mах на 31%. Медиана t_max увеличилась с 1 ч до 1,5 ч. С учётом данных результатов, коррекции дозы дигоксина не требуется.

Лизиноприл

Применение однократной дозы лизиноприла 20 мг в сочетании с лираглутидом привело к уменьшению AUC лизиноприла на 15%, уменьшению С_mах на 27%. Медиана t_max лизиноприла увеличилась с 6 ч до 8 ч. С учётом данных результатов, коррекции дозы лизиноприла не требуется.

Пероральные гормональные контрацептивные средства

Лираглутид приводил к уменьшению С_mах этинилэстрадиола и левоноргестрела на 12% и 13%, соответственно, после применения однократной дозы перорального гормонального контрацептивного препарата. t_max обоих лекарственных веществ на фоне применения лираглутида увеличивалась на 1,5 ч. Не было отмечено клинически значимого влияния на системную экспозицию этинилэстрадиола или левоноргестрела. Таким образом, не ожидается влияния на контрацептивный эффект при совместном применении с лираглутидом.

Несовместимость

Лекарственные вещества, добавленные к препарату Саксенда®, могут вызвать разрушение лираглутида. В связи с отсутствием исследований совместимости данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.

Особые указания:

У пациентов с сахарным диабетом нельзя применять препарат Саксенда® в качестве замены инсулина.

Сердечно-сосудистая недостаточность

Опыт применения у пациентов с хронической сердечной недостаточностью класса I-II в соответствии с классификацией NYHA ограничен, поэтому препарат Саксенда® следует применять с осторожностью.

Панкреатит

Применение агонистов рецепторов ГПП-1 ассоциировалось с риском развития острого панкреатита. Сообщалось о нескольких случаях развития острого панкреатита при применении лираглутида. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита. В случае подозрения на развитие панкреатита применение препарата Саксенда® следует прекратить; в случае подтверждения острого панкреатита терапию возобновлять не следует. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Холелитиаз и холецистит

В клинических исследованиях была отмечена более высокая частота развития холелитиаза и холецистита у пациентов, получавших препарат Саксенда®, по сравнению с получавшими плацебо пациентами. Это может быть частично объяснено тем, что снижение массы тела может увеличить риск развития холелитиаза и, следовательно, холецистита. Холелитиаз и холецистит могут привести к госпитализации и холецистэктомии. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах холелитиаза и холецистита.

Заболевания щитовидной железы

В ходе клинических исследований с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа были отмечены нежелательные явления со стороны щитовидной железы, включая увеличение концентрации кальцитонина в сыворотке крови, зоб и новообразование щитовидной железы, в особенности у пациентов, уже имеющих заболевания щитовидной железы. У пациентов с заболеваниями щитовидной железы препарат Саксенда® следует применять с осторожностью.

В постмаркетинговом периоде у пациентов, получавших лираглутид, были отмечены случаи медуллярного рака щитовидной железы. Имеющихся данных недостаточно для установления или исключения причинно-следственной связи возникновения медуллярного рака щитовидной железы с применением лираглутида у человека. Препарат Саксенда® противопоказан к применению у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы в анамнезе, в том числе в семейном, и множественной эндокринной неоплазией 2 типа. Необходимо проинформировать пациента о риске медуллярного рака щитовидной железы и о симптомах опухоли щитовидной железы (уплотнения в области шеи, дисфагия, одышка, непроходящая охриплость голоса).

Текущий контроль концентрации кальцитонина в сыворотке крови или ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы не имеют существенного значения для раннего выявления медуллярного рака щитовидной железы у пациентов, применяющих препарат Саксенда®. Значительное повышение концентрации кальцитонина в сыворотке крови может свидетельствовать о наличии медуллярного рака щитовидной железы, пациенты с медуллярным раком щитовидной железы обычно имеют концентрацию кальцитонина более 50 нг/л. При выявлении повышения концентрации кальцитонина в сыворотке крови необходимо провести дальнейшее обследование пациента. Пациенты с узлами щитовидной железы, выявленными при медосмотре или при УЗИ щитовидной железы, также должны быть дополнительно обследованы.

Частота сердечных сокращении

В клинических исследованиях было отмечено увеличение ЧСС. Клиническая значимость увеличения ЧСС при применении препарата Саксенда®, особенно у пациентов с сердечными и цереброваскулярными заболеваниями, остается неясной из-за ограниченного опыта применения препарата у этих пациентов. Следует проводить контроль ЧСС с интервалами, соответствующими обычной клинической практике. Пациентов следует проинформировать о симптомах тахикардии (ощущение сердцебиения или ощущение учащённого сердцебиения в покое). У пациентов с клинически значимой постоянной тахикардией в состоянии покоя следует прекратить терапию препаратом Саксенда®.

Обезвоживание

Признаки и симптомы обезвоживания, включая нарушение функции почек и острую почечную недостаточность, были отмечены у пациентов, получавших агонисты рецепторов ГПП-1. Пациенты, получающие препарат Саксенда®, должны быть проинформированы о потенциальном риске обезвоживания, связанного с побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта, и о необходимости профилактики гиповолемии.

Гипогликемия у пациентов с избыточной массой тела или ожирением и сахарным диабетом 2 типа

Риск развития гипогликемии может быть выше у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получающих препарат Саксенда® в комбинации с производными сульфонилмочевины. Этот риск может быть уменьшен путем снижения дозы производного сульфонилмочевины. Добавление препарата Саксенда® к терапии у пациентов, получающих инсулин, не оценивали.

Суицидальные мысли и поведение

В ходе клинических исследований 6 (0,2%) из 3384 пациентов, получавших препарат Саксенда®, сообщили о появлении суицидальных мыслей, один из пациентов предпринял попытку суицида. У пациентов (1941 человек), получавших плацебо, это отмечено не было. Пациентов необходимо контролировать в отношении появления или ухудшения депрессии, суицидальных мыслей или поведения, и/или любых неожиданных изменений в настроении или поведении. У пациентов с суицидальными мыслями или поведением применение препарата Саксенда® следует прекратить.

Противопоказано применять препарат Саксенда® у пациентов с суицидальными попытками или активными суицидальными мыслями в анамнезе.

Рак груди

В ходе клинических исследований сообщалось о подтверждённом раке груди у 14 (0,6%) из 2379 женщин, получавших препарат Саксенда®, по сравнению с 3 (0,2%) из 1300 женщин, получавших плацебо, включая инвазивный рак (11 случаев у женщин, получавших препарат Саксенда®, и 3 случая у женщин, получавших плацебо) и внутрипротоковая карцинома insitu(3 случая у женщин, получавших препарат Саксенда®, и 1 случай у женщины, получавшей плацебо). Большинство случаев рака были эстроген- и прогестерон зависимыми. Невозможно определить, были ли эти случаи связаны с применением препарата Саксенда® из-за их слишком небольшого количества. Кроме того, нет достаточных данных, чтобы определить, оказывает ли препарат Саксенда® влияние на уже существующие новообразования молочной железы.

Папиллярный рак щитовидной железы

В ходе клинических исследований сообщалось о подтверждённой папиллярной карциноме щитовидной железы у 7 (0,2%) из 3291 пациентов, получавших препарат Саксенда®, по сравнению с отсутствием её в группе пациентов, получавших плацебо (1843 пациента). Из всех случаев 4 карциномы были менее 1 см в наибольшем диаметре и 4 были диагностированы по результатам гистологии после проведённой но медицинским показаниям тиреоидэктомии.

Неоплазии ободочной и прямой кишки

В ходе клинических исследований сообщалось о подтверждённых доброкачественных неоплазиях ободочной и прямой кишки (преимущественно аденомах ободочной кишки) у 17 (0,5%) из 3291 пациентов, получавших препарат Саксенда®, по сравнению с 4 (0,2%) из 1843 пациентов, получавших плацебо. Было зарегистрировано два подтверждённых случая злокачественной карциномы ободочной и прямой кишки (0,1%) у пациентов, получавших препарат Саксенда®, и ни одного у пациентов, получавших плацебо.

Нарушения сердечной проводимости

В ходе клинических исследований у 11 (0,3%) из 3384 пациентов, получавших препарат Саксенда®, сообщалось о развитии нарушений сердечной проводимости, таких как атриовентрикулярная блокада 1 степени, блокада правой ножки пучка Гиса или блокада левой ножки пучка Гиса. У пациентов (1941 человек), получавших плацебо, о развитии нарушений сердечной проводимости не сообщалось.

Фертильность

За исключением незначительного уменьшения числа живых зародышей, результаты исследований на животных не указывают на наличие неблагоприятного влияния на фертильность (см. раздел Доклинические данные по безопасности).

Руководство по применению

Препарат Саксенда® нельзя применять, если он выглядит иначе, чем прозрачная и бесцветная или почти бесцветная жидкость.

Препарат Саксенда® нельзя применять, если он был заморожен.

Препарат Саксенда® можно вводить при помощи игл длиной до 8 мм. Шприц-ручка предназначена для использования с одноразовыми иглами НовоФайн® или НовоТвист®.

Инъекционные иглы не включены в упаковку.

Пациент должен быть проинформирован о том, что использованную иглу следует выбрасывать после каждой инъекции, а также о том, что нельзя хранить шприц-ручку с присоединённой иглой. Такая мера позволит предотвратить блокировку игл, загрязнение, инфицирование и вытекание препарата из шприц-ручки и гарантирует точность дозирования.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Препарат Саксенда® не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В связи с риском развития гипогликемии при применении препарата, особенно при комбинированном применении с препаратами сульфонилмочевины у пациентов с сахарным диабетом 2 тина, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Раствор для подкожного введения 6 мг/мл.

Упаковка:

По 3 мл в картриджи из стекла 1 гидролитического класса, укупоренные дисками из бромбутиловой резины/полиизопрена с одной стороны и поршнями из бромбутиловой резины с другой.

Картридж запаян в пластиковую мультидозовую одноразовую шприц-ручку для многократных инъекций. По 5 мультидозовых одноразовых шприц-ручек вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения:

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить при температуре от 2°С до 8°С (в холодильнике), но не рядом с морозильной камерой. Не замораживать.

Используемую шприц-ручку с препаратом хранить при температуре не выше 30°С или в холодильнике (при температуре от 2°С до 8°С). Не замораживать. Использовать в течение 1 месяца.

Закрывать шприц-ручку колпачком для защиты от света.

Срок годности:

30 месяцев. Не применять по истечении срока, указанного на этикетке шприц-ручки и упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Ново Нордиск А/С, Brennum Park, 3400 Hillerod, Denmark, Дания

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Ново Нордиск А/С

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Описание лекарственной формы

Прозрачный, бесцветный или почти бесцветный раствор.

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Особые указания

Форма выпуска

Раствор для подкожного введения, 6 мг/мл. По 3 мл в картриджах из стекла I гидролитического класса, укупоренных дисками из бромбутиловой резины/полиизопрена с одной стороны и поршнями из бромбутиловой резины с другой. Картридж запаян в пластиковую мультидозовую одноразовую шприц-ручку для многократных инъекций. По 3 или 5 мультидозовых одноразовых шприц-ручек вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Производитель

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

При температуре 2–8 °C (в холодильнике), но не рядом с морозильной камерой. Не замораживать..
Используемую шприц-ручку с препаратом хранить при температуре не выше 30 °C или в холодильнике (при температуре от 2 °C до 8 °C). Не замораживать. Использовать в течение 1 мес. Закрывать шприц-ручку колпачком для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2,5 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Введение

Условия окружающей среды древних предков человека оказали отчетливый прессинг на взаимозависимую эволюцию головного мозга и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В течение 4 млн лет объем мозга возрос от исходных значений 500–600 мм3 у австралопитеков до 1300–1400 мм3 у современных людей. Для поддержания стабильного метаболизма столь массивная экспансия объема головного мозга предопределила необходимость соответствующего изменения анатомии и физиологии желудочно-кишечного тракта. Умение пользования огнем, постепенное избавление от угрозы нападения хищников и, как следствие, увеличение доступности легко перевариваемых, калорийных продуктов питания послужили приоритетной предпосылкой подобных преобразований [1, 2]. В процессе совместной эволюции мозга и ЖКТ совершенствовались центральные и периферические механизмы, направленные на максимальное сохранение энергетических ресурсов. Продолжается ли генетически обусловленная предрасположенность к запасанию избыточной энергии и в наше время как адаптивное преимущество, обусловленное естественной селекцией, остается вопросом, обсуждаемым в рамках академических дебатов. Однако бесспорно, что «эволюция» характера питания (потребление большого количества высококалорийной пищи), наблюдающаяся в течение последних десятилетий, может свести к минимуму достижения миллионов лет биологической оптимизации, способствуя стремительной трансформации Homo sapiens в Homo obese. Данная трансформация оказывает негативное влияние на здоровье последующих поколений путем эпигенетического программирования [1, 3]. Изучение механизмов развития ожирения, разработка эффективных методов лечения с целью профилактики множества ассоциированных заболеваний относятся к числу приоритетных задач современных биомедицинских исследований.

Лираглутид (Виктоза®) в дозах 1,2 и 1,8 мг в день с 2010  г. успешно применяется в клинической практике для лечения больных сахарным диабетом 2 типа (СД2). В ходе многочисленных исследований на фоне применения препарата отмечено клинически значимое снижение массы тела [4]. Для лечения ожирения в 2014 г. лираглутид 3 мг (Саксенда®) был зарегистрирован в США, в 2015 г. – в странах Евросоюза, в 2016 г. – в Российской Федерации. Механизм действия лираглутида на массу тела основан на активации рецепторов глюкагоноподобного пептида – 1 (ГПП-1), являющегося физиологическим регулятором краткосрочного и долгосрочного энергобаланса.

Глюкагоноподобный пептид-1: синтез, секреция, метаболизм

Ген проглюкагона экспрессируется α-клетками поджелудочной железы, энтероэндокринными L-клетками тонкого и толстого кишечника, а также нейронами головного мозга. Основной продукт данного гена – проглюкагон, включающий 160 аминокислот, – под влиянием проконвертазы 2 и проконвертазы 1/3 подвергается посттрансляционному тканеспецифическому процессингу. В результате расщепления проглюкагона в поджелудочной железе образуются глюкагон, глицентинсвязанный панкреатический пептид, промежуточный пептид-1 и главный фрагмент проглюкагона. Процессинг проглюкагона в L-клетках кишечника и головном мозге приводит к образованию глюкагоноподобных пептидов -1 и -2, глицентина, промежуточного пептида-1 и оксинтомодулина [5].

Глюкагоноподобный пептид-1, секретируемый L-клетками подвздошной кишки и толстого кишечника, усиливает секрецию инсулина по глюкозозависимому механизму, т.е. осуществляет функцию инкретина. Перевариваемая пища, богатая жирами и углеводами, является основным стимулом секреции ГПП-1. Продукция гормона повышается как под влиянием смешанной пищи, так и при воздействии отдельных ее компонентов – глюкозы и других сахаров, жирных кислот, аминокислот, клетчатки. Период пребывания гормона в активной форме – ГПП-1(7–36) либо ГПП-1(7–37) – составляет не более 2 мин, затем он подвергается быстрому разрушению с образованием метаболитов ГПП-1(9–36) и ГПП-1(7–37) под действием фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Вследствие инактивации лишь 25% вновь секретированных активных молекул ГПП-1 покидает ЖКТ, еще 45–50% подвергается разрушению в печени. Таким образом, в системном кровотоке присутствует не более 10–15% интактных молекул [6].

ГПП-1 замедляет скорость опорожнения желудка, увеличивает его объем и подавляет секрецию соляной кислоты. Таким образом, ГПП-1 осуществляет роль подвздошно-кишечного тормоза – ингибирующего механизма, благодаря которому дистальные отделы кишечника регулируют транзит нутриентов в желудочно-кишечном тракте. В данном случае ГПП-1 представляет собой энтерогастрон. Замедление скорости эвакуации пищи способствует уменьшению уровня постпрандиальной гликемии. Роль ГПП-1 в гомеостазе глюкозы реализуется также путем снижения продукции глюкагона (уменьшение продукции глюкозы печенью); подавления апоптоза β-клеток, усиления их пролиферации и неогенеза [7].

Рецепторы ГПП-1 (ГПП-1Р), принадлежащие к семейству рецепторов, связанных с G-белком (7 трансмембранных доменов), локализованы на a-, β- и δ-клетках островков Лангерганса, а также в легких, сердце, сосудах, почках, коже, желудочно-кишечном тракте, жировой ткани, центральной нервной системе. Основными регионами, экспрессирующими ГПП-1Р в головном мозге, являются кора, гипоталамус (дугообразные, паравентрикулярные ядра, вентромедиальная зона), таламус, миндалина, бледный шар [8]. Подтверждено наличие ГПП-1Р в субфорникальном органе, срединном возвышении, area postrema (циркумвентрикулярные органы – зоны мозга с неполным гематоэнцефалическим барьером), гиппокампе, прилежащих ядрах, тегментальной зоне, ядрах одиночного тракта. Все указанные регионы головного мозга задействованы в регуляции энергетического баланса и поведенческих реакций, включая пищевое поведение [8, 9].

Влияние эндогенного ГПП-1 на аппетит и массу тела

ГПП-1 снижает аппетит у животных и человека. Первые исследования, выполненные в 1996 г., показали, что центральное (внутрижелудочковое) введение нативного ГПП-1 приводит к дозозависимому снижению количества принимаемого корма у крыс, этот эффект блокируется при применении антагониста рецепторов ГПП-1 эксендина (9–39). Уменьшение объема порции и частоты приема пищи у грызунов отмечалось также при интраперитонеальном и подкожном способах введения [10, 11]. В 1998 г. A. Flint и соавт. продемонстрировали, что внутривенная инфузия ГПП-1 в течение 5 ч здоровым добровольцам сопровождалась снижением аппетита (по данным визуальной аналоговой шкалы), увеличивала насыщение (ощущение наполнения желудка во время еды) и чувство сытости (промежуток времени между предыдущим и последующим приемом пищи). Как следствие, калораж очередной порции пищи, принимаемой после введения ГПП-1, уменьшался на 12% [12]. Существенное снижение аппетита под влиянием ГПП-1 было отмечено также у больных диабетом и ожирением в ходе исследований со сходным дизайном [13]. По данным мета-анализа, применение ГПП-1 в физиологических дозах снижало суточный калораж у пациентов в среднем на 11,7% эффективней по сравнению с плацебо [14]. Механизм действия эндогенного ГПП-1 на аппетит и массу тела определяется источником его синтеза.

ГПП-1, вырабатываемый на периферии L-клетками кишечника, обеспечивает краткосрочный контроль регуляции энергобаланса (повышает чувство сытости и насыщения) путем замедления опорожнения желудка. Данный эффект достигается благодаря паракринной активации ГПП-1Р, локализованных на афферентных волокнах блуждающего нерва. Периферические ветви афферентных волокон n. vagus, иннервирующие желудок и кишечник, посредством механо- и хеморецепторов обеспечивают мониторинг объема и характера нутриентов. Центральные терминали доставляют эту информацию в ствол головного мозга, где они образуют синаптические соединения с нейронами ядер одиночного тракта. Проекции этих нейронов направляются к гипоталамусу. Гипоталамус, в свою очередь, генерирует нисходящие импульсы, которые стимулируют либо ингибируют моторные волокна блуждающего нерва, достигающие желудка и кишечника [15]. Селективное нокаутирование ГПП-1Р, локализованных на афферентных волокнах n. vagus, приводит к увеличению скорости опорожнения желудка и возрастанию объема принимаемой пищи [16]. Возможность активации периферических ГПП-1Р зависит от энергетического статуса организма. В условиях натощак ГПП-1Р находятся в клеточной цитоплазме, соответственно сигналы эндогенного ГПП-1 не достигают рецепторов и не могут влиять на прием пищи. Постпрандиально происходит транслокация ГПП-1Р на поверхность клеточной мембраны [17].

Помимо ГПП-1Р, блуждающий нерв экспрессирует рецепторы многих других гормонов, вырабатываемых в ЖКТ. Анорексигенные гормоны (ГПП-1, холецистокинин, пептид YY, лептин, несфатин-1, амилин) повышают, в то время как орексигенный гормон грелин подавляет активность афферентных волокон n. vagus. При ожирении отмечается снижение чувствительности блуждающего нерва к сигналам анорексигенных гормонов, что обусловлено изменением состава микробиоты, развитием эндотоксемии и медленно прогрессирующего воспаления [15]. Роль блуждающего нерва в реализации эффектов ГПП-1 и других гормонов ЖКТ представлена на рисунке 1.

Рис. 1. Роль блуждающего нерва в реализации эффектов ГПП-1 и других гормонов желудочно-кишечного тракта (адаптировано из работы V.A. Pavlov и соавт., 2012).

AP – area postrema, ЯОТ – ядра одиночного тракта, ДМЯ – дорсальные моторные ядра блуждающего нерва, ХЦК – холецистокинин, ЛПТ – лептин, ОКМ – оксинтомодулин, ГПП-1 – глюкагоноподобный пептид-1, ПYY – пептид YY, АМ – амилин.

Продуцируемый энтероэндокринными клетками ГПП-1 может преодолевать гематоэнцефалический барьер через фенестрированные капилляры циркумвентрикулярных органов [18]. Не исключено, что даже крайне низкие концентрации периферического ГПП-1 способны активировать рецепторы головного мозга и оказывать определенный эффект на регуляцию аппетита. Однако основным их лигандом является ГПП-1, вырабатывающийся в нейронах ствола мозга. Нокаутирование гена проглюкагона в этой зоне приводит не только к гиперфагии, но и к увеличению массы тела [19]. Следовательно, ГПП-1, вырабатываемый в ЦНС в качестве нейротрансмиттера, осуществляет как краткосрочный, так и долгосрочный контроль энергобаланса [20]. В реализации этих эффектов задействованы ГПП-1Р, локализованные во всех регионах головного мозга, регулирующих массу тела. Гипоталамус и ствол головного мозга – ключевые структуры, обеспечивающие гомеостатический контроль пищевого поведения, направленный на поддержание постоянства энергетических запасов организма. Дорсальный вагусный комплекс ствола головного мозга, включающий моторные ядра блуждающего нерва, area postrema, ядра одиночного тракта, интегрирует восходящие интероцептивные и нисходящие висцеромоторные сигналы. Все отделы дорсального вагусного комплекса содержат ГПП-1Р, кроме того, нейроны ядер одиночного тракта – основной источник синтеза ГПП-1 в центральной нервной системе. Их активация подавляет прием пищи, супрессивный эффект продолжается в течение 24 ч [21]. От ядер одиночного тракта аксональные проекции ГПП-1-содержащих нейронов направляются к другим регионам головного мозга, включая гипоталамус. Повреждение нейрональных взаимосвязей между стволом и гипоталамусом устраняет анорексигенное действие ГПП-1 [22]. Дугообразные ядра гипоталамуса содержат два важнейших пула нейронов, оказывающих разнонаправленный эффект на массу тела. Катаболическим действием обладают нейроны, вырабатывающие проопиомеланокортин (ПОМК) и кокаин-амфетамин-регулируемый транскрипт (КАРТ). Анаболический эффект вызывают нейроны, продуцирующие нейропептид Y (НПY) и агутиподобный белок (АПБ). Эти же нейроны продуцируют гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), которая подавляет активность катаболических нейронов. Внутрижелудочковое введение ГПП-1 отчетливо повышает активность ПОМК-КАРТ нейронов. В анорексигенных эффектах ГПП-1 задействованы также латеральная гипоталамическая зона (с участием орексина), паравентрикулярные ядра (с участием окситоцина, кортиколиберина и несфатина). Инъекции ГПП-1 в дорсомедиальный и вентромедиальный гипоталамус вызывают краткосрочную (до 1– 2 ч) гипофагию [21, 23].

Нарушение функции кортиколимбической системы награды, обеспечивающей получение удовольствия от особо вкусной (богатой жирами и углеводами) пищи, вносит решающий вклад в эпидемию ожирения [24]. Помимо участия в гомеостатическом контроле пищевого поведения, ГПП-1 обеспечивает гедонистический контроль энергобаланса: подавляет аппетит, не связанный с истинным дефицитом энергии. Активация ГПП-1Р, локализованных в прилежащих ядрах, вентральной тегментальной зоне, а также парабрахиальных ядрах ствола мозга приводит к снижению продукции дофамина, обеспечивающего мотивацию к приему высококалорийных продуктов питания. Мезолимбическая система награды участвует в формировании алкогольной, никотиновой, наркотической зависимости. Изучаются перспективы терапии, основанной на эффектах ГПП-1, для лечения данных состояний [25].

Современные технологии позволяют идентифицировать новые механизмы влияния ГПП-1 на массу тела. В частности, показано, что в небольших количествах ГПП-1 вырабатывается в нейронах луковицы обонятельного нерва и вкусовых клетках полости рта. Нарушение обонятельного и вкусового восприятия пищи вносит дополнительный вклад в индуцированную ГПП-1 гипофагию [26, 27]. Рецепторы ГПП-1 присутствуют в гиппокампе (регион теленцефалона, задействованный в формировании научения и памяти) и латеральной перегородке (структура мозга, регулирующая тревожное поведение). Селективная активация расположенных в этих зонах ГПП-1Р снижает объем порций и мотивацию к приему калорийной пищи у крыс [28, 29]. Препроглюкагонпродуцирующие нейроны ствола мозга взаимосвязаны с серотонинергическими нейронами. Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-ГТ) модулирует продукцию ГПП-1 в ядрах одиночного тракта с помощью различных видов рецепторов: повышает посредством рецепторов 5-ГТ1А, снижает – с участием рецепторов 5-ГТ2С [30]. ГПП-1 играет важную роль в процессах дифференциации и трансдифференциации адипоцитов. При центральном его введении у грызунов отмечается повышение термогенеза в бурой жировой ткани, формирование бежевых адипоцитов в белой жировой ткани [31].

Роль ГПП-1 в метаболических эффектах бариатрических операций

На сегодняшний день бариатрическая хирургия является наиболее эффективным методом лечения морбидного ожирения. Кроме того, хирургические вмешательства (вертикальная гастропластика, гастрошунтирование) у многих больных СД2 приводят к стойкой ремиссии заболевания. Как у животных, так и у человека после операций отмечается как минимум десятикратное повышение уровня ГПП-1 вне зависимости от динамики массы тела [32]. Фармакологическая блокада ГПП-1Р с помощью антагониста рецепторов ГПП-1 эксендина (9–39) устраняет положительное воздействие бариатрических операций на углеводный обмен: подавляет прандиальную секрецию инсулина, ухудшает чувствительность к инсулину [33]. Соответственно, усиление продукции ГПП-1 рассматривается как важнейший механизм, обеспечивающий метаболическую эффективность бариатрических операций. Тем не менее, показатели динамики массы тела после бариатрической операции у крыс с нокаутированным геном ГПП-1Р сопоставимы с контрольной группой животных [34]. В качестве дополнительных факторов, обеспечивающих благоприятное влияние оперативных вмешательств на энергобаланс и углеводный обмен, изучается роль других гормонов ЖКТ (пептида YY, ГПП-2, оксинтомодулина, амилина), желчных кислот, кишечной микрофлоры [35].

Роль тошноты в снижении массы тела

Учитывая значимость для выживания вида, не удивительно, что регуляторные системы, обеспечивающие контроль приема пищи и защитные реакции, направленные на борьбу с токсинами (тошнота, рвота), тесно взаимодействуют на уровне ряда регионов головного мозга, включая ядра одиночного тракта, парабрахиальные ядра, миндалину. Уже в 90-е годы было отмечено, что внутрижелудочковое введение ГПП-1 у крыс наряду со снижением массы тела сопровождается симптоматикой висцерального недомогания: вкусовой аверсией, потреблением несъедобной каолиновой глины [36]. В связи с этим изначально специфичность анорексигенных эффектов ГПП-1 у ряда исследователей вызывала определенные сомнения. Вовлеченность центральных ГПП-1Р в адаптивные реакции организма на прием токсинов подтверждена во многих исследованиях. Так, например, блокада ГПП-1Р с помощью антагониста рецепторов ГПП-1 эксендина (9–39) устраняет вкусовую аверсию в ответ на введение хлорида лития [37]. Тем не менее, экспериментальные работы свидетельствуют, что в реализации индуцируемой ГПП-1 тошноты и гипофагии задействованы различные популяции рецепторов. Введение ГПП-1 как в латеральный, так и 4-й желудочки мозга сопровождается сопоставимым снижением аппетита у грызунов, но лишь инъекции в латеральный желудочек ассоциированы с негативными реакциями [38]. Активация ГПП-1Р ядер одиночного тракта приводит к снижению массы тела на фоне выраженных симптомов висцерального дискомфорта; побочных эффектов не отмечается при активации рецепторов, локализованных в паравентрикулярных ядрах, прилежащих ядрах, вентральной тегментальной зоне, гиппокампе [21, 39].

Механизм действия лираглутида на энергобаланс

Исследования у животных

Механизм действия нативного ГПП-1 и его фармакологических форм на массу тела имеет определенные отличия. Особенности влияния лираглутида на энергобаланс были уточнены благодаря выполненной в последние годы серии экспериментальных исследований у животных. Прежде всего было отчетливо установлено, что препарат обладает преимущественно центральным действием. Селективное нокаутирование гена рецепторов ГПП-1 в узловых ганглиях блуждающего нерва у крыс практически не влияло на индуцированное лираглутидом снижение массы тела, в то время как удаление гена, кодирующего ГПП-1Р, на уровне ЦНС существенно нарушало анорексигенный эффект препарата [40]. Сходные результаты были получены в работе A. Secher и соавт. (2014): субдиафрагмальная вагусная афферентная деафферентация не меняла эффект лираглутида на уменьшение приема пищи и массы тела у крыс. Эта же группа авторов установила, что при периферическом введении флуоресцентно меченый лираглутид 750 пересекает гематоэнцефалический барьер и накапливается во всех циркумвентрикулярных органах (срединном возвышении, субфорникальном органе, area postrema, сосудистом сплетении), а также в гипоталамических ядрах. Основной мишенью препарата являются дугообразные ядра гипоталамуса. При периферическом введении лираглутид 750 связывается с рецепторами ГПП-1, расположенными на анорексигенных ПОМК-КАРТ-продуцирующих нейронах, после чего отмечается интернализация препарата непосредственно в данный пул клеток и их активация. Орексигенные нейроны, вырабатывающие НПY и АПБ, не содержат рецепторов ГПП-1; снижение активности этой группы клеток под влиянием лираглутида происходит опосредованно путем ингибирования выработки ГАМК. Блокада ГПП-1Р, достигаемая путем прямого введения антагониста рецепторов ГПП-1 эксендина (9–39) в дугообразные ядра, приводит к устранению значимого влияния препарата на энергобаланс. Реализация анорексигенных и катаболических эффектов лираглутида осуществляется без участия ядер одиночного тракта, паравентрикулярных ядер гипоталамуса, area postrema [41]. В исследовании R.H. Anderberg и соавт. (2017) продемонстрировано, что рецепторы серотонина модулируют действие лираглутида. Отростки серотонинергических нейронов, тела которых локализованы в дорсальном шве, доставляют серотонин к ядрам гипоталамуса. Блокада рецепторов серотонина 5-ГТ1А на уровне гипоталамуса снижает эффект лираглутида на массу тела [30].

Медленно прогрессирующее воспаление на уровне ЦНС играет важнейшую роль в нарушении гомеостатического и гедонистического контроля пищевого поведения. Одним из морфологических субстратов воспаления является глиоз (разрастание патологической микроглии) в области дугообразных ядер гипоталамуса. Наличие нейровоспаления при ожирении подтверждено также в гиппокампе, стволе, коре, миндалине [42]. У животных с ожирением, индуцированным приемом жирной пищи, подкожное введение лираглутида подавляет нейровоспаление на уровне гипоталамуса и гиппокампа, повышает чувствительность к лептину на уровне ЦНС, активирует ПОМК-КАРТ-продуцирующие нейроны [43].

Внутрижелудочковое введение лираглутида стимулирует термогенез в бурых адипоцитах и трансдифференциацию белых адипоцитов в бежевые, однако это не сопровождается значимым изменением массы тела у изучавшейся группы мышей [44].

Исследования у человека

Влияние лираглутида на кортиколимбические структуры, обеспечивающие гедонистический контроль пищевого поведения, изучалось в работе О. Farr и соавт. (2016). В двойное слепое исследование был включен 21 пациент с СД2 и ожирением. В течение 17 дней больные получали лираглутид в дозе до 1,8 мг либо плацебо. В отличие от плацебо, в ответ на демонстрацию изображений высококалорийной еды лираглутид снижал активность париетальной коры, инсулы и подушки. С учетом функций данных отделов системы награды, препарат, соответственно, подавляет внимание к особо вкусной пище, восприятие ее привлекательности (гедонистической ценности) и мотивацию к ее приему [9].

Лираглутид оказывает минимальное влияние на моторику желудка. В двойном слепом перекрестном исследовании, выполненном J. van Can и соавт. (2013), участвовали 47 больных ожирением. Замедление опорожнения желудка наблюдалось лишь в течение первого часа после введения препарата, уже через 5 ч разница по сравнению с плацебо не прослеживалась. В этой же работе установлено, что влияние лираглутида на энергобаланс связано прежде всего со снижением потребления энергии, а не увеличением энергозатрат. Лираглутид vs плацебо статистически более значимо повышал чувство насыщения и сытости после еды, уменьшал выраженность голода, что, в итоге, уменьшало потребление энергии при приеме пищи ad libitum на 16%. Изучение газообмена в условиях респираторной камеры показало, что суточный расход энергии в основной группе был даже несколько ниже, чем в группе плацебо [45]. Механизм действия лираглутида представлен на рисунке 2.

Рис. 2. Основные эффекты лираглутида на энергетический баланс (адаптировано из работы B. Geloneze и соавт., 2016).

ПВЯ – паравентрикулярные ядра, ЛГ – латеральный гипоталамус, ДМЯ – дорсомедиальные ядра, ВМЯ – вентромедиальные ядра, ДГЯ – дугообразные ядра, ПОМК – проопиомеланокортин, КАРТ – кокаин-амфетамин-регулируемый транскрипт, НПY – нейропептид Y, АПБ – агутиподобный белок, ГАМК – гамма-аминомасляная кислота, ГИП – гипоталамус, ВТЗ – вентральная тегментальная зона, AP – area postrema, ЯОТ – ядра одиночного тракта, ДШ – дорсальный шов, ПЯ – прилежащие ядра.

Эффективность и безопасность лираглутида 3 мг (Саксенда®) в лечении больных ожирением

Существенное превосходство лираглутида 3 мг над плацебо по влиянию на массу тела подтверждено в ходе серии рандомизированных двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований, входивших в программу SCALE (the Satiety and Clinical Adiposity – Liraglutide Evidence in nondiabetic and diabetic individuals). Наиболее масштабным явилось исследование «SCALE, ожирение и предиабет» продолжительностью 56 нед, проводившееся на базе 191 клинического центра из 27 стран мира. В исследование был включен 3731 пациент с ожирением либо избыточной массой тела в сочетании с дислипидемией и/или гипертензией. Больные были распределены в соотношении 2:1 в группы, получавшие лираглутид (2487 больных) либо плацебо (1244 пациента) в качестве дополнения к диетотерапии и физическим нагрузкам. Исходно медиана массы тела составила 106,2 кг±21,4 кг, у 61,2% больных был диагностирован предиабет. На 56-й неделе в группе лираглутида среднее снижение массы тела составило 8,4±7,3 кг, в группе плацебо – 2,8±6,5 кг. Снижение массы тела на 5% и более было достигнуто у 63,2% пациентов в группе лираглутида, по сравнению с 27,1% пациентов в группе плацебо; снижение массы тела на 10% и более отмечено соответственно у 33,1% vs 10,6% больных (p<0,001). Распространенность предиабета среди пациентов с установленным диагнозом при скрининге через 56 нед снизилась до 30,8%, в то время как в группе плацебо у такой же категории пациентов – до 67,3% [46].

Пациенты с установленным диагнозом предиабета на скрининге продолжили участие в исследовании продолжительностью до 3 лет. Больные были рандомизированы в соотношении 2:1 для назначения лираглутида 3 мг (n=1505) или плацебо (n=749). В основные задачи исследователей входило определение в изучавшихся группах пропорций пациентов с манифестным СД2, оценка времени до начала заболевания. В течение 3 лет наличие СД2 было зарегистрировано у 26 человек (2%), получавших Саксенду, vs 46 (6%) – плацебо. Отрезок времени до начала СД2 был в 2,7 раза больше у пациентов, получавших лираглутид vs плацебо, что соответствовало снижению риска развития заболевания на 80% (ОШ=0,21; 95% ДИ 0,13–0,34). Через 3 года динамика массы тела составила в среднем – 6,1% от исходных значений в группе пациентов, получавших Саксенду, и -1,9% – в группе плацебо [47].

В исследовании «SCALE, диабет» длительностью 56 нед проводилась оценка эффективности различных доз лираглутида по снижению массы тела у больных СД2. К моменту завершения исследования снижение массы тела составило 6,1% на фоне терапии лираглутидом 3 мг (n=412), 4,7% – на фоне применения препарата в дозе 1,8 мг (n=204), 1,9% – на плацебо. Доля больных, достигших уровня HbA1c <7%, на фоне терапии лираглутидом 3 мг составила 69,2% (vs 27,2% – на плацебо) [48].

Целью исследования «SCALE, поддерживающая терапия» явилась оценка эффективности препарата Саксенда® в поддержании достигнутого на фоне изменения образа жизни снижения массы тела у больных ожирением либо избыточной массой тела в сочетании с дислипидемией и/или артериальной гипертензией. В течение вводного периода длительностью от 4 до 12 нед участникам исследования проводилась диетотерапия (суточный калораж 1200–1400 ккал), рекомендовалось повышение физической активности. Пациенты, добившиеся снижения массы тела на 5% и более, были рандомизированы в соотношении 1:1 для назначения лираглутида 3 мг (n=212) либо плацебо (n=210) в течение 56 нед. На фоне применения препарата Саксенда® дополнительное снижение массы тела составило в среднем 6,2% (vs 0,2% на плацебо), 84% больных сохранили достигнутый в период вводного периода результат (vs 48,9% на плацебо). К 4 неделе терапии лираглутидом снижение массы тела на 5% и более было отмечено у 68% больных (ранние респондеры). У этих пациентов спустя 56 нед применения препарата отмечено снижение массы тела на 9,9% в отличие от ранних не-респондеров (0%). В течение дополнительных 12 нед наблюдения после завершения исследования в группе больных, получавших Саксенду, сохранялось достигнутое снижение массы тела (-4,1%); в то время как в группе, получавшей плацебо, наблюдалась прибавка веса (+0,3%) [49, 50].

В исследование «SCALE, апноэ во сне» были включены пациенты с ожирением, страдавшие обструктивным апноэ во сне умеренной или тяжелой степени. После рандомизации в соотношении 1:1 больным назначали либо Саксенду (n=180), либо плацебо (n=179) в течение 32 недель. В группе больных, получавших лираглутид 3 мг, удалось добиться более значимого снижения индекса апноэ/гипопноэ (- 12,2 эпизодов/ч vs – 6,1 эпизодов/ч на плацебо), масса тела уменьшилась на 5,7% (vs 1,6% на плацебо) [51].

В ходе программы исследований SCALE было отмечено, что терапия лираглутидом 3 мг сопровождается снижением показателей систолического артериального давления, окружности талии, общего холестерина (ХС) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), увеличением холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП).. Как показали пилотные исследования, помимо влияния на общее количество жировой ткани, лираглутид уменьшает объем эпикардиального жира, снижает содержание триглицеридов в печени у пациентов с неалкогольным стеатогепатозом, что также способствует снижению кардиометаболического риска [52, 53].

Согласно инструкции по применению, Саксенда® назначается в дополнение к диете и физической нагрузке пациентам с ожирением либо при избыточной массе тела, сопровождающейся как минимум одним характерным осложнением – артериальной гипертензией, дислипидемией, синдромом обструктивного апноэ во сне и др. Стартовая доза – 0,6 мг в сутки – еженедельно повышается на 0,6 мг до достижения 3 мг в сутки. Препарат вводится подкожно в область живота, бедра, плеча. При отсутствии снижения веса на 5% от исходных значений за 3 мес препарат отменяют. Наиболее частым побочным эффектом является тошнота (у 40% больных). Исследования показали, что влияние лираглутида 3 мг на массу тела не связано с тошнотой либо рвотой; эти побочные эффекты, как правило, отмечаются на начальных этапах лечения и в большинстве случаев являются преходящими. В результате работы с участием 2487 больных, получавших Саксенду, установлено, что снижение массы тела было сопоставимо среди больных, имевших эпизоды тошноты, и пациентов, не испытывавших тошноту [54]. На фоне терапии лираглутидом 3 мг отмечается повышение ЧСС (на 2–3 удара/мин выше по сравнению с плацебо). Крупномасштабные исследования для изучения отдаленных сердечно-сосудистых исходов при назначении лираглутида в дозе 3 мг, равно как и при применении других препаратов, зарегистрированных для лечения ожирения в США и/или странах Евросоюза (лоркасерина, фентермина, комбинаций фентермин/топиромат, налтрексон/бупропион), не проводились. Тем не менее, следует учитывать, что исследование LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) по изучению отдаленных сердечно-сосудистых исходов на фоне длительного применения лираглутида (медиана 3,5 года) у пациентов с СД2 с участием 9340 больных СД2 и высоким сердечно-сосудистым риском продемонстрировало более низкую частоту негативных событий на фоне применения лираглутида 1,8  мг (Виктоза®) по сравнению с плацебо [55]. Применение лираглутида может индуцировать развитие медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ) у грызунов. В настоящее время отчетливых доказательств повышения риска данного заболевания при использовании лираглутида у человека не установлено, тем не менее, препарат противопоказан больным с МРЩЖ в анамнезе либо при семейном анамнезе МРЩЖ, а также при синдроме множественной эндокринной неоплазии 2 типа. Связь между применением лираглутида, как и других агонистов ГПП-1Р, и развитием панкреатита и рака поджелудочной железы не подтверждена. Тем не менее, необходимо учитывать, что ожирение ассоциировано с более высоким риском указанных заболеваний. Следовательно, у больных с панкреатитом в анамнезе препарат рекомендуют назначать с осторожностью; при появлении симптомов панкреатита применение лираглутида прекращают. Кроме того, при ожирении, а также при резком снижении веса в связи с увеличением концентрации холестерина в желчи и снижением сократительной функции желчного пузыря риск образования камней в желчном пузыре увеличивается. В связи с этим у больных с желчекаменной болезнью (ЖКБ), а также холециститом в анамнезе препарат также следует применять с осторожностью. При развитии симптомов холецистита или обострении ЖКБ применение лираглутида прекращают.

Сравнение лираглутида с другими агонистами рецепторов ГПП-1 и ингибиторами ДПП-4

Молекулярная структура агонистов ГПП-1Р предопределяет особенности их действия и эффективность влияния на массу тела. Крупномолекулярные формы агонистов ГПП-1Р (албиглутид, дулаглутид) практически не способны проникать через гематоэнцефалический барьер, их влияние на массу тела преимущественно обусловлено взаимодействием с периферическими рецепторами. Соответственно, крупномолекулярные формы оказывают менее выраженное действие на массу тела по сравнению с мелкомолекулярными формами (лираглутид, эксенатид). Для коротко действующих агонистов ГПП-1Р (эксенатид, ликсисенатид) характерен более длительный и выраженный ингибирующий эффект на моторику желудка, что приводит к отчетливому подавлению постпрандиальной гипергликемии. Влияние длительно действующих агонистов ГПП-1Р (лираглутид, албиглутид, дулаглутид) на моторику желудка преходящее вследствие развития тахифилаксии; эти препараты успешно устраняют гипергликемию натощак [56]. Ингибиторы ДПП-4 оказывают нейтральное действие на массу тела. Препараты этой группы повышают эндогенный ГПП-1 в пределах физиологических значений (10–25 пмоль/л), в то время как агонисты ГПП-1Р активируют рецепторы в фармакологических концентрациях. Например, уровень свободного активного лираглутида достигает 60–90 пмоль/л. Не менее важным фактором, предопределяющим отсутствие значимого влияния ингибиторов ДПП-4 на аппетит и массу тела, является взаимодействие ДПП-4 с другими субстратами, регулирующими энергобаланс. Блокада ДПП-4 сопровождается снижением содержания анорексигенных гормонов оксинтомодулина, пептида YY, а также повышением антилиполитического действия нейропептида Y и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида в жировой ткани. Изменение активности этих субстратов ДПП-4, в конечном итоге, нивелирует анорексигенные эффекты ГПП-1 [57, 58]. Сравнительная эффективность снижения массы тела на фоне применения агонистов ГПП-1Р представлена на рисунке 3.

Рис. 3. Динамика массы тела на фоне применения агонистов ГПП-1Р (адаптировано из работы D.Isaacs и соавт., 2016).

Заключение

Учитывая высокую эффективность, надежные профили безопасности и хорошую переносимость, подтвержденные в ходе рандомизированных клинических исследований, препарат Саксенда® (лираглутид 3 мг) может успешно применяться для фармакотерапии больных ожирением. Целесообразность назначения препарата для лечения ожирения и профилактики ассоциированных заболеваний закреплена в соответствующих рекомендациях, разработанных ведущими экспертами США, стран Евросоюза [59, 60]. Основной механизм действия препарата на энергобаланс – активация рецепторов ГПП-1 в центральной нервной системе.

Как отмечает S.E. Kanoski (2016), мы лишь начинаем ориентироваться в системе нейрональных путей, обеспечивающих влияние ГПП-1 и его аналогов на аппетит и массу тела. На настоящий день ясно лишь то, что в реализацию анорексигенного действия эндогенного ГПП-1 и его фармакологических форм вовлечены обширные нейрональные сети, распространяющиеся далеко за пределы традиционно изучавшихся гипоталамических зон [21]. Уточнение спектра биологических эффектов ГПП-1, его взаимосвязей с другими пептидами (холецистокинином, ГПП-2, глюкагоном, амилином) способствует инициации исследований по разработке и внедрению в клиническую практику принципиально новых препаратов для лечения ожирения: семаглутида, двойных, тройных, четверных агонистов ГПП-1 и др. [61].

Дополнительная информация

Источник финансирования. Обзор подготовлен по инициативе автора при поддержке компании «Ново Нордиск». Исследование препарата лираглутид в рамках программы SCALE и исследования LEADER спонсированы компанией Novo Nordisk A/S (Дания). Спонсор не оказывал влияния на выбор исследований, анализ и интерпретацию данных.

Конфликт интересов. Профессор Романцова Т.И. входит в состав экспертных советов и консультативных комитетов по препаратам Саксенда®, Редуксин, Редуксин Мет; читает лекции от компаний Ново Нордиск, Промомед; принимала участие в наблюдательных программах и клинических исследованиях, поддерживаемых компаниями «Промомед», «Рош».