Зонегран синонимы

Зонегран аналоги

Зонегран — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-000739

Торговое название: Зонегран^®

Международное непатентованное название:

зонисамид

Лекарственная форма:

капсулы

Состав на 1 капсулу:

Активное вещество: зонисамид — 25, 50 и 100 мг;
Вспомогательные вещества (25/50/100 мг): масло растительное гидрогенизированное (0,75/1,50/3,00 мг), целлюлоза микрокристаллическая (49,06/98,12/196,25 мг), натрия лаурилсульфат (0,19/0,38/0,75 мг),
капсульная оболочка: желатин (36,895/46,575/74,239 мг), титана диоксид (Е171) (1,105/1,353/1,613 мг), краситель железа оксид черный (Е172) (-/0,072/- мг), краситель красный очаровательный (Е129) (-/-/0,147 мг), краситель солнечный закат желтый (Е110) (-/-/0,002 мг), чернила 1014 Текпринт SW-9008*: шеллак (36,0-40,5/36,0-40,5/36,0-40,5 мкг), пропиленгликоль (4,5-10,5/4,5-10,5/4,5-10,5 мкг), калия гидрохлорид (0,075-0,150/0,075-0,150/0,075-0,150 мкг), краситель железа оксид черный (Е172) (36,0 — 42,0/36,0 — 42,0/36,0 — 42,0 мкг).
* Теоретические количества, исходя из общего количества краски 0,15 мг.

Описание:

Капсулы дозировкой 25 мг зонисамида: капсулы размером № 4 с крышечкой и корпусом белого цвета, с нанесенными черными чернилами логотипом компании и названием препарата с цифровым указанием дозировки «ZONEGRAN 25», содержащие белый или белый с желтоватым оттенком порошок свободный от видимых включений.
Капсулы дозировкой 50 мг зонисамида: капсулы размером № 3 с крышечкой серого цвета и корпусом белого цвета, с нанесенными черными чернилами логотипом компании и названием препарата с цифровым указанием дозировки «ZONEGRAN 50», содержащие белый или белый с желтоватым оттенком порошок, свободный от видимых включений.
Капсулы дозировкой 100 мг зонисамида: капсулы размером № 1 с крышечкой красного цвета и корпусом белого цвета, с нанесенными черными чернилами логотипом компании и названием препарата с цифровым указанием дозировки «ZONEGRAN 100», содержащие белый или белый с желтоватым оттенком порошок, свободный от видимых включений.

Фармакотерапевтическая группа:

противоэпилептическое средство.

Код АТХ: N03AХ15

Фармакологические свойства
Фармакодинамика

Зонисамид является производным бензисоксазола, является противоэпилептическим средством, слабо угнетающим карбоангидразу in vitro. Химически его структура отличается от других противоэпилептических средств.
Противосудорожная активность зонисамида была проверена на различных моделях в некоторых группах с индуцированными или врожденными припадками и зонисамид, по-видимому, действует в этих моделях как противоэпилептическое средство широкого спектра действия. Зонисамид препятствует максимальным электросудорожным припадкам и ограничивает развитие судорог, включая распространение судорог от коры головного мозга до подкорковых структур, а также подавляет активность эпилептогенного фокуса. В отличие от фенитоина и карбамазепина, зонисамид, однако, обладает избирательностью при воздействии на приступы, возникающие в коре головного мозга.
Механизм действия зонисамида полностью не раскрыт, но, вероятно, он блокирует потенциалочувствительные натриевые и кальциевые каналы, понижая, тем самым, степень синхронизированного нейронного возбуждения, блокируя развитие приступов и предотвращая дальнейшее распространение эпилептической активности. Зонисамид также снижает активность нейронов посредством гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).

Фармакокинетика

Абсорбция

Зонисамид почти полностью абсорбируется после перорального приема, причем максимальная концентрация зонисамида в плазме достигается в течение 2-5 часов после приема. Степень начального метаболизма незначительная. Абсолютная биодоступность оценивается на уровне порядка 100%. Биодоступность при приеме внутрь не зависит от приема пищи, хотя пища может замедлять достижение пиковой концентрации зонисамида в сыворотке или плазме крови.
Значения AUC (площадь под кривой) и максимальная концентрация зонисамида увеличиваются почти линейно после однократной дозы в диапазоне доз 100-800 мг и после многократных доз в диапазоне 100-400 мг один раз в день.
Стабильное состояние достигается в течение 13 дней. Предельное связывание зонисамида с эритроцитами может влиять на достижение уровня стабильного состояния.
Распределение

Зонисамид связывается с белками плазмы на 40-50%, согласно результатам исследований in vitro, присутствие различных анти-эпилептических препаратов (таких как, фенитоин, фенобарбитон, карбамазепин и натрия вальпроат) не оказывает влияния на связывание с белками плазмы. Кажущийся объем распределения у взрослых около 1,1-1,7 л/кг, указывающий на то, что зонисамид в значительной степени распределяется в тканях. Соотношение эритроциты/плазма крови составляет около 15 при низких концентрациях и около 3 при высоких концентрациях.
Метаболизм

Зонисамид метаболизируется главным образом посредством восстановительного расщепления бензизоксазолового кольца исходного вещества цитохромом CYP3A4 до формы 2-(сульфамоилацетил)-фенола (SMAP), а также за счет N-ацетилирования.
Исходное вещество и SMAP могут быть дополнительно глюкоронизированы. Метаболиты, которые не определяются в плазме крови, лишены противосудорожной активности. Данные о том, что зонисамид индуцирует собственный метаболизм отсутствуют.
Выведение

Наблюдаемое выведение зонисамида в стационарном состоянии после приема внутрь около 0,70 л/ч и конечный период полувыведения около 60 часов, при отсутствии индукторов цитохрома CYP3A4. Период полувыведения не зависит ни от дозы, ни от повторного приема. Колебания концентрации зонисамида в сыворотке или плазме крови в интервале дозировки незначительны (<30 %). Метаболиты и неизмененный зонисамид выводится главным образом через почки. Почечный клиренс неизмененного зонисамида сравнительно низок (около 3,5 мл/мин); около 15-30% принятой дозы выводится в неизмененном виде.
Пожилые люди

Нет клинически значимых различий в фармакокинетике молодых (от 21 до 40 лет) и пожилых (от 65 до 75 лет) пациентов.
Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью (не имеющих эпилептического статуса) почечный клиренс однократных доз зонисамида положительно коррелирует с клиренсом креатинина. Площадь под кривой AUC зонисамида в плазме крови была повышена на 35% у пациентов с клиренсом креатинина Печеночная недостаточность

Исследования по пациентам с печеночной недостаточностью не проводились.
Фармакокинетические исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.
Подростки (12-18 лет)

Ограниченные данные показывают, что фармакокинетика у подростков с суточной дозировкой, установившейся на 1, 7 или 12 мг/кг, в разделенных дозах, совпадает с фармакокинетикой, наблюдавшейся у пациентов, после поправки на вес тела.
Другие характеристики

Для Зонеграна^® точно не определена зависимость «доза-концентрация-ответ». При сравнении одинаковых доз у пациентов с большей общей массой тела наблюдаются более низкие равновесные концентрации препарата в сыворотке крови, но этот эффект проявляется довольно умеренно. У пациентов с эпилепсией возраст (≥12 лет) и пол (после поправки на массу тела) не оказывают видимого влияния на экспозицию зонисамида на протяжении введения доз препарата для достижения равновесного состояния.

Показания к применению

Зонегран^® показан в качестве дополнительного лекарственного препарата у взрослых при лечении парциальных эпилептических припадков с вторичной генерализацией или без.

Способ применения и дозы

Внутрь, запивая водой, во время приема пищи или вне зависимости от приема пищи. Доза препарата подбирается с учетом лечебного эффекта. Как показано клиническими исследованиями, эффективной является суточная доза 300-500 мг, хотя некоторые пациенты, в частности те, которые не принимают препараты, индуцирующие цитохром CYP3A4, могут реагировать на меньшие дозы.
Начальной дозой является 50 мг, разделенные на два приема. Через одну неделю приема суточную дозу можно увеличить до 100 мг в день. Затем дозу можно увеличивать на 100 мг каждые 7 дней, до максимальной рекомендованной дозы 500 мг в день. В последующем во время лечения можно перейти на однократный прием препарата каждый день.
Использование двухнедельных интервалов следует рассматривать для пациентов c печеночной или почечной недостаточностью, а также пациентов, не принимающих препараты, индуцирующие цитохром CYP3A4.
Пожилые люди

Необходимо соблюдать осторожность при назначении лечения пожилым людям, так как имеется ограниченное количество информации по применению Зонеграна^® у таких пациентов. Медицинским работникам, выписывающим данный препарат, также необходимо учитывать профиль безопасности.
Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность Зонеграна^® у детей и подростков еще не установлена. Доступные на сегодняшний день данные описаны в разделе по фармакодинамике, однако не возможно представить рекомендации по дозированию у таких пациентов.
Пациенты с почечной недостаточностью

Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью, так как имеется ограниченное количество информации по применению Зонеграна^® у таких пациентов и может быть необходима медленная титрация Зонеграна^®.
Так как зонисамид и его метаболиты выводятся почками, данный препарат следует отменить у пациентов, у которых развилась острая почечная недостаточность, или у которых наблюдается клинически значимое устойчивое увеличение уровня креатинина в сыворотке крови.
Пациенты с печеночной недостаточностью

Применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось. Поэтому его применение у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести. У таких пациентов может быть необходима медленная титрация Зонеграна^®.
Отмена Зонеграна^®

Как показано клиническими исследованиями, отмена препарата производится постепенно путем сокращения дозировки на 100 мг в неделю при одновременном дозированном приеме других противоэпилептических препаратов.

Побочное действие

Побочные реакции, связанные с приемом Зонеграна^®, полученные в результате клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений приведены в нижеизложенной таблице.
Частота возникновения определялась как: наиболее частая (≥ 1/10), частая (≥ 1/100 < 1/10), нечастая (≥ 1/1,000 <1/100) и очень редкая (<1/10,000, включая отдельные отчеты).

Системы органов	наиболее частая	частая	нечастая	очень редкая
Инфекции и инвазии			Пневмония Инфекции мочеполового тракта
Поражения иммунной системы		Гиперчувствительность
Нарушения метаболизма и питания	Анорексия		Гипокалиемия	Метаболический ацидоз Тубулярный почечный ацидоз
Психиатрические расстройства	Возбуждение, Раздражительность, Спутанность сознания, Депрессия	Неустойчивость, тревога, бессонница, психотическое расстройство	Гнев, агрессия, суицидальные мысли и попытки	Галлюцинации
Расстройства нервной системы	Атаксия Головокружение Снижение памяти Сонливость	Брадифрения, расстройства внимания, нистагм, парестезия, нарушение речи, тремор	Судороги	Амнезия Кома Большие эпилептические припадки Миастенический синдром Злокачественный нейролептический синдром, эпилептический статус
Расстройства зрения	Двоение в глазах
Нарушения крови и лимфатической системы		Экхимоз		Агранулоцитоз Апластическая анемия Лейкоцитоз Лейкопения Лимфаденопатия Пангемоцитопения Тромбоцитопения
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения				Одышка Аспирационная пневмония Нарушение дыхания
Желудочно-кишечные расстройства		Абдоминальные боли Констипация Диспепсия Тошнота Диарея	Рвота	Панкреатит
Гепатобилиарные расстройства			Холецистит Холелитиаз	Гепатоцеллюлярные повреждения
Кожные расстройства и расстройства подкожных тканей		Сыпь		Ангидроз Мультиформная эритема Увеличение частоты возникновения синдрома Стивенса-Джонсона Зуд Токсический эпидермальный некролиз
Расстройства мышечно-скелетной и соединительной ткани и костей				Рабдомиолиз
Отклонения в результатах обследований	Пониженный бикарбонат	Снижение веса		Повышенный уровень креатинфосфокиназы Повышенный уровень креатинина Повышенный уровень мочевины в крови Ненормальный рост печеночных ферментов
Нарушения мочеполовой системы		Нефролитиаз	Почечнокаменная болезнь	Гидронефроз Почечная недостаточность Нарушения состава мочи
Общие недомогания		Пирексия Утомление Заболевания, подобные гриппу
Травмы, отравления и осложнения процедур				Тепловой удар

Также сообщалось об отдельных случаях внезапных неожиданных смертей при эпилепсии (SUDEP) пациентов, принимавших Зонегран^®.

Противопоказания

Гиперчувствительность к компонентам препарата или сульфонамидам.
Не рекомендуется:

При детском возрасте до 18 лет;

При тяжелой печеночной недостаточности;

При острой почечной недостаточности или при клинически обозначенном устойчивом увеличении креатинина в сыворотке крови;

При беременности;

В период лактации. Беременность и лактация

Исследования на животных показали, что зонисамид обладает потенциальной репродуктивной токсичностью. Риск возникновения ее у людей неизвестен.
Зонегран^® нельзя использовать во время беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальные преимущества, по мнению врача, преобладают над возможным риском для плода. В случае назначения Зонеграна^® рекомендуется тщательное наблюдение.
Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время лечения Зонеграном^® и спустя один месяц после отмены препарата.
Нет достаточных данных о применении Зонеграна^® у беременных. Риск возникновения врожденных пороков развития у детей, чьи матери принимали противоэпилептические лекарственные препараты, возрастает в 2-3 раза. Чаще всего отмечаются такие расстройства: расщелина верхней губы, аномалии сердечно-сосудистой системы и дефекты нервной трубки. Комплексная терапия противоэпилептическими лекарственными препаратами может сопровождаться повышением риска врожденных пороков развития по сравнению с монотерапией.
Не следует проводить резкую отмену противосудорожной терапии, так как это может привести к развитию эпилептического припадка, что может иметь серьезные последствия как для матери, так и для ребенка.
Препарат выделяется в грудное молоко в концентрациях аналогичных таковым в плазме, поэтому следует принять решение о прекращении кормления грудью или об отмене препарата у кормящих матерей. Вследствие длительного периода полувыведения грудное вскармливание может быть возобновлено не ранее чем через месяц после отмены препарата. С осторожностью

Пациенты пожилого возраста — ограниченные данные по клиническим исследованиям. Необходимо быть осторожным при начале применения препарата.
Пациенты детского и подросткового возраста — ограниченные данные по клиническим исследованиям.
Пациенты с почечной недостаточностью — следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью, вследствие ограниченных данных по клиническим исследованиям. Может потребоваться коррекция дозы препарата. Следует прекратить прием препарата пациентам, у которых развивается острая почечная недостаточность или у которых наблюдается клинически обозначенное непрерывное увеличение креатинина в сыворотке крови.
Пациенты с печеночной недостаточностью — не изучено. Не рекомендуется принимать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, с осторожностью принимать препарат при легкой и средней тяжести печеночной недостаточности. Может потребоваться коррекция дозы препарата. Пациенты с высоким риском нефролитиаза, включая предыдущее образование камней, наследственную предрасположенность к нефролитиазу или гиперкальцинурии, или при приеме других препаратов, оказывающих влияние на почечнокаменную болезнь.
Пациенты, имеющие факторы, которые могут увеличить риск или последствия метаболического ацидоза.
Пациенты, находящиеся в группе риска теплового удара, вследствие теплой погоды, юного возраста или при совместном применении с другими медицинскими препаратами, которые способствуют тепловым расстройствам, в том числе ингибиторы карбоангидразы (например топирамат) и лекарственные препараты с антихолинергическим действием.
У пациентов с весом тела менее 40 кг — ограниченные данные по клиническим исследованиям. Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Цитохромные ферменты Р450

Исследования в лабораторных условиях с использованием микросомы печени человека показывают отсутствие или практическое отсутствие (® будет влиять на фармакокинетику других лекарств через механизмы, связанные с цитохромом P450, как показано для карбамазепина, фенотоина, этинилэстрадиола и дезипрамина in vivo.
Другие противоэпилептические лекарственные средства

У пациентов с эпилепсией длительный прием Зонеграна^® не оказывал влияния на фармакокинетику карбамазепина, ламотриджина, фенитоина, вальпроата натрия.
Ингибиторы карбоангидразы

Следует соблюдать осторожность при лечении Зонеграном^® пациентов принимающих ингибиторы карбоангидразы, таких как топирамат, вследствие отсутствия данных для исключения возможного фармакодинамического взаимодействия.
Оральные контрацептивы

Прием Зонеграна^® в установленном режиме не оказывает влияния на концентрацию в сыворотке крови этинилэстрадиола или норэтистерона в комбинированных оральных контрацептивах.
Субстрат P-gp

Изучение в лабораторных условиях показывает, что зонисамид является слабым ингибитором P-gp (MDR1) с IC50 — 267 мкМоль/л и что существует теоретическая возможность влияния зонисамида на фармакокинетику лекарственных продуктов, которые являются P-gp субстратами. Рекомендуется с осторожностью начинать или останавливать лечение зонисамидом или изменять дозу зонисамида пациентам, которые также принимают препараты, являющиеся P-gp субстратами (например, дигоксин, хинидин).
Потенциальное взаимодействие лекарственных средств, влияющее на Зонегран^®

При одновременном применении Зонеграна^® с другими лекарственными препаратами, которые могут привести к мочекаменной болезни возможно увеличение риска развития камней в почках, поэтому одновременного применения таких лекарственных препаратов следует избегать.
Зонисамид частично метаболизируется CYP3A4, а также N -ацетил-трансферазами и слиянием с глюкуроновой кислотой, следовательно, вещества, которые индуцируют или ингибируют эти ферменты, могут оказывать влияние на фармакокинетику зонисамида:

Индуцирование ферментов: концентрация зонисамида в крови меньше у больных эпилепсией, принимающих препараты, индуцирующие цитохром CYP3A4, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитон. Эти воздействия вряд ли могут иметь клиническую значимость в случаях, когда лечение Зонеграном^® добавляется к уже существующей терапии; тем не менее, изменения в концентрации зонисамида возможны при отмене, изменении дозировки или назначении дополнительных препаратов противоэпилептического действия или других лекарственных препаратов, индицирующих CYP3A4, и, в таком случае, может потребоваться коррекция дозы Зонеграна^®. Рифампицин является мощным индуктором CYP3A4. Если потребуется комбинированное введение лекарств, следует тщательно следить за состоянием больного, при необходимости корректируя дозу Зонеграна^® и других CYP3A4 субстратов.

Ингибирование CYP3A4: на основе клинических данных, известные специфические и неспецифические ингибиторы CYP3A4, по-видимому, не оказывают клинически значимое влияние на параметры фармакокинетики зонисамида. Дозирование в установленном режиме кетоконазола (400 мг/день) или циметидина (1200 мг/день) не оказывало клинически значимого воздействия на фармакокинетику зонисамида, принимаемого здоровыми людьми. Следовательно, при приеме одновременно с препаратами, для которых характерно ингибирование CYP3A4, изменений доз зонисамида не требуется. Передозировка

Симптомы: сонливость, тошнота, гастрит, нистагм, миоклонус, кома, брадикардия, почечная недостаточность, гипотензия и угнетение дыхания.
Очень высокая концентрация зонисамида в плазме крови (100,1 мкг/мл) отмечалась приблизительно через 31 час после случая передозировки Зонеграном^® и клоназепамом. У пациента с передозировкой данными препаратами развились кома и угнетение дыхания. Однако через 5 дней он пришел в сознание, и у него не отмечалось никаких осложнений.
Лечение: специфичного препарата для лечения передозировки Зонеграна^® нет. После предполагаемой передозировки Зонеграна^® может быть показано немедленное промывание желудка опорожнением или вызыванием рвоты с обычными мерами предосторожности для защиты дыхательных путей. Показано общее поддерживающее лечение, включая регулярный контроль основных показателей состояния организма, и тщательное наблюдение. Зонисамид имеет длительный период полувыведения, поэтому его воздействие может иметь стойкий характер. Хотя формальных исследований для лечения передозировки не проводилось, гемодиализ снижал концентрацию зонисамида в плазме крови у пациентов с пониженной почечной функцией, и может рассматриваться в качестве лечения симптомов передозировки в случае клинических показаний. Особые указания

---

При терапии Зонеграном^® наблюдались тяжелые кожные реакции, в том числе синдром Стивенса- Джонсона.

---

Рекомендуется отмена Зонеграна^® у пациентов, у которых появились кожные высыпания, которые невозможно объяснить другими причинами. Все пациенты с появлением сыпи во время применения Зонеграна^® должны находиться под пристальным наблюдением, особенно пациенты с одновременным применением других противоэпилептических средств, которые способны сами вызывать кожные высыпания.
Отмена Зонеграна^® у пациентов с эпилепсией должна осуществляться постепенно для избежания связанных с отменой препарата приступов. Отмена сопутствующих противоэпилептических препаратов должна проводиться с осторожностью.
Зонегран^® содержит сульфонамидную группу. К серьезным побочным реакциям со стороны иммунной системы, связанных с приемом лекарственных препаратов, которые содержат сульфонамидную группу, относятся сыпь, аллергическая реакция и значительные гематологические нарушения, в том числе апластическая анемия, которая в очень редких случаях может приводить к смерти.
Сообщалось о случаях агранулоцитоза, тромбоцитопении, лейкопении, апластической анемии, панцитопении и лейкоцитоза. Недостаточно информации для оценки возможной взаимосвязи этих явлений с принимаемой дозой и продолжительностью лечения.
Суицидальная направленность мышления и суицидальное поведение зафиксированы у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по ряду показаний. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний противоэпилептических препаратов также показал некоторый повышенный риск возникновения суицидальных мыслей и поведения. Данным анализом выявлено, что частота случаев суцидальности (т. е. суицидальных мыслей или поведения) у пациентов, принимавших зонисамид, составила 0,4% в сравнении с 0,2% у пациентов, принимавших плацебо. Механизм этого риска неизвестен, а имеющиеся данные не исключают возможности повышенного риска для препарата Зонегран^®. Поэтому при наблюдении за пациентами необходимо отслеживать признаки суицидальных мыслей и поведения, а также следует изучить необходимость соответствующего лечения. Больным (и ухаживающим за ними лицам) следует рекомендовать обратиться за врачебной помощью при появлении суицидальных мыслей и поведения.
Имеются случаи образования камней в почках у пациентов, получавших лечение Зонеграном^®. Повышение потребления жидкостей и выведение мочи помогает уменьшить риск образования камней, в частности у пациентов с предрасполагающими факторами риска.
Гиперхлоремия, не-анионный интервал и метаболический ацидоз (т.е. пониженный уровень бикарбоната сыворотки ниже области нормальных значений при отсутствии хронического газового алкалоза) связывают с лечением препаратом Зонегран^®.
Данный метаболический ацидоз вызван потерей бикарбонатов в почках вследствие ингибирующего действия зонисамида на карбоангидразу. Такой электролитный дисбаланс отмечался при применении препарата Зонегран^® в плацебо-контролируемых клинических испытаниях, а также в постмаркетинговый период. В основном, вызванный зонисамидом метаболический ацидоз проявляется на раннем этапе лечения, хотя случаи ацидоза возможны на любой стадии лечения. Понижение уровня бикарбонатов обычно незначительное или умеренное (среднее снижение составляет примерно 3,5 мЭкв/л при суточной дозе в 300 мг у взрослых); в редких случаях у пациентов может отмечаться более значительное снижение. Условия или методы лечения, которые предрасполагают к ацидозу (напр. заболевания почек, тяжелые расстройства дыхательных путей, эпилептическое состояние, диарея, хирургические операции, кетогенная диета, или лекарственные препараты) могут иметь аддитивный эффект к снижению уровня бикарбонатов, вызванному действием зонисамида. В случае появления признаков или симптомов возможного метаболического ацидоза рекомендуется измерить уровень бикарбоната в сыворотке. Если проявившийся метаболический ацидоз не проходит, следует рассмотреть возможность снижения дозы или полного прекращения приема Зонеграна^® (при постепенном снижении дозы). Если принято решение продолжить лечение пациентов Зонеграном^® при наличии стойкого ацидоза, следует рассмотреть возможность применения щелочной нейтрализации.
Случаи пониженного потоотделения и повышенной температуры тела зафиксированы в основном у пациентов детского возраста. В ряде случаев ставится диагноз теплового удара, требующий стационарного лечения. Большинство случаев происходят при теплой погоде. Больные или ухаживающие за ними лица должны быть предупреждены о необходимости поддерживать гидратацию и избегать воздействия повышенных температур. Следует соблюдать осторожность при назначении Зонеграна^® одновременно с другими препаратами, которые могут привести пациентов к недомоганиям, связанным с теплом; сюда входят ингибиторы угольной ангидразы и лекарственные препараты с холиноблокирующим действием.
При возникновении у пациентов симптомов панкреатита необходим мониторинг уровня панкреатических липаз и амилазы, отмена Зонеграна^® и симптоматическая терапия.
Если у пациентов, принимающих Зонегран^® возникли сильные мышечные боли и /или слабость при лихорадке или без нее, рекомендуется оценить маркеры мышечного повреждения. При повышенном уровне, в отсутствие других очевидных причин, должно быть рассмотрено прекращение приема Зонеграна^® и начало соответствующего лечения.
Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции в период терапии зонисамидом и в течение одного месяца после отмены препарата.
Зонегран^® может вызывать потерю веса, поэтому во время лечения необходимо назначение пищевых добавок и усиленное питание, если пациент имеет пониженный вес или теряет вес. Если происходит слишком большая потеря веса, следует рассмотреть возможность отмены препарата Зонегран^®.
При проведении клинических исследований получено ограниченное количество данных для пациентов с массой тела менее 40 кг. Таким образом, необходимо с осторожностью подходить к лечению таких пациентов. Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами

Зонегран^® может вызвать сонливость, трудности концентрации внимания, особенно в начале терапии или при увеличении дозы, поэтому пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих концентрации внимания, например, при управлении автомобилем или работе с механизмами. Форма выпуска

14 капсул в блистер (ПВХ/ПВДХ/алюминий).
По 1, 2 или 4 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку. Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности

3 года.
Не использовать препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке. Условия отпуска из аптек

По рецепту. Производитель

Эйсай Мануфэкчуринг Лимитед, Юропеан Ноулидж Сентр, Москито Вэй, Хэтфилд, Хардфордшир, AL10 9SN, Великобритания Название и адрес организации, принимающей претензии

ООО «Райфарм», Россия 127006, Москва, ул. Малая Дмитровка, д.4, этаж 4, офис 8.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Описание лекарственной формы

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Особые указания

Форма выпуска

Производитель

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Возможные заменители Зонеграна

Информация, опубликованная на этой странице не является призывом к лечению и не заменяет консультацию специалиста. Пожалуйста, обратитесь к врачу!

Что лучше: Зонегран или Кеппра Наверх

Что лучше: Зонегран или Топамакс Наверх

Цель страницы: показать список аналогов (синонимов), актуальные цены и рейтинги лекарств, выставленные пользователями (суммарно более 10 000 оценок).

Вместе с этим препаратом посетители ищут:

Регистрационный номер

ЛП-000739

Торговое наименование

Зонегран^®

Международное непатентованное наименование

Зонисамид

Лекарственная форма

капсулы

Состав

Состав на 1 капсулу:

Активное вещество: зонисамид — 25, 50 и 100 мг;

Вспомогательные вещества (25/50/100 мг): масло растительное гидрогенизированное (0,75/1,50/3,00 мг), целлюлоза микрокристаллическая (49,06/98,12/196,25 мг), натрия лаурилсульфат (0,19/0,38/0,75 мг).

Капсульная оболочка: желатин (36,895/46,575/74,239 мг), титана диоксид (E171) (1,105/1,353/1,613 мг), краситель железа оксид чёрный (E172) (- /0,072/- мг), краситель красный очаровательный (E129) (-/-/0,147 мг), краситель солнечный закат жёлтый (E110) (-/-/0,002 мг).

Чернила 1014 Текпринт SW-9008*: шеллак (36,0- 40,5/36,0-40,5/36,0-40,5 мкг), пропиленгликоль (4,5-10,5/4,5-10,5/4,5-10,5 мкг), калия гидрохлорид (0,075-0,150/0,075-0,150/0,075-0,150 мкг), краситель железа оксид чёрный (E172) (36,0 — 42,0/36,0 — 42,0/36,0 — 42,0 мкг).

* Теоретические количества, исходя из общего количества краски 0,15 мг.

Описание

Капсулы дозировкой 25 мг зонисамида: капсулы размером № 4 с крышечкой и корпусом белого цвета, с нанесенными черными чернилами логотипом компании и названием препарата с цифровым указанием дозировки «ZONEGRAN 25», содержащие белый или белый с желтоватым оттенком порошок свободный от видимых включений.

Капсулы дозировкой 50 мг зонисамида: капсулы размером № 3 с крышечкой серого цвета и корпусом белого цвета, с нанесенными черными чернилами логотипом компании и названием препарата с цифровым указанием дозировки «ZONEGRAN 50», содержащие белый или белый с желтоватым оттенком порошок, свободный от видимых включений.

Капсулы дозировкой 100 мг зонисамида: капсулы размером № 1 с крышечкой красного цвета и корпусом белого цвета, с нанесенными черными чернилами логотипом компании и названием препарата с цифровым указанием дозировки «ZONEGRAN 100», содержащие белый или белый с желтоватым оттенком порошок, свободный от видимых включений.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептическое средство

Код АТХ

N03AX15

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Зонисамид является противоэпилептическим средством, производным бензизоксазола, in vitro слабо угнетает карбоангидразу. Химически его структура отличается от других противоэпилептических средств.

Механизм действия

Механизм действия зонисамида полностью не изучен, вероятно, он блокирует потенциалчувствительные натриевые и кальциевые каналы, снижает выраженность синхронизированного нейронного возбуждения, тормозит развитие приступов и предотвращает дальнейшее распространение эпилептической активности. Зонисамид также снижает судорожную активность нейронов посредством усиления тормозного влияния гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).

Фармакодинамические эффекты

Противосудорожная активность зонисамида была изучена на различных моделях эпилепсии, в группах с индуцированными или врожденными приступами, при этом зонисамид проявил себя как противоэпилептическое средство широкого спектра действия. Зонисамид препятствует развитию максимальных электросудорожных приступов, ограничивает развитие судорог, включая распространение очага возбуждения от коры головного мозга до подкорковых структур, а также подавляет активность эпилептогенного фокуса. В отличие от фенитоина и карбамазепина, зонисамид обладает избирательным действием на приступы, возникающие в коре головного мозга.

Клиническая эффективность и безопасность

Монотерапия парциальных судорожных приступов с вторичной генерализацией или без

Эффективность зонисамида в режиме монотерапии у пациентов с впервые диагностированными парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без, с генерализованными тонико-клоническими приступами без чёткой очаговости была показана в двойном слепом, с параллельными группами исследовании, с участием 583 взрослых пациентов по установлению не меньшей эффективности терапии препаратом Зонегран^® перед терапией карбамазепином пролонгированного действия, продолжавшемся до 24 месяцев в зависимости от ответа на лечение. Осуществлялось повышение дозы до целевого значения 600 мг карбамазепина или 300 мг зонисамида. При наличии у пациентов приступов осуществлялось повышение до следующей дозы, то есть 800 мг карбамазепина или 400 мг зонисамида. Если приступы сохранялись, то дозу увеличивали максимально до 1200 мг для карбамазепина и до 500 мг для зонисамида. Пациенты, у которых приступы отсутствовали в течение 26 недель на фоне приёма целевой дозы, продолжали получать эту же дозу в течение ещё 26 недель.

Дополнительная терапия парциальных судорожных приступов с вторичной генерализацией или без у взрослых

Эффективность дополнительной терапии зонисамидом была показана в 4 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, продолжавшихся до 24 недель. Эти исследования показали снижение медианы частоты возникновения парциальных эпилептических приступов при приёме зонисамида в суточных дозах 300-500 мг один или два раза в день.

Дополнительная терапия парциальных судорожных приступов с вторичной генерализацией или без у подростков и детей с 6 лет

У детей (в возрасте 6 лет и старше) эффективность зонисамида была продемонстрирована в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, продолжительностью 24 недели при участии 207 пациентов. При 12-недельном применении целевой дозы наблюдалось снижение частоты приступов на 50 % и более у 50 % пациентов, получавших зонисамид, и у 31 % пациентов, получавших плацебо.

Особые проблемы безопасности, которые возникли при проведении исследований у детей, включали: ухудшение аппетита и снижение массы тела, снижение уровня бикарбонатов, увеличение риска мочекаменной болезни и дегидратацию. Все эти явления и особенно снижение массы тела могут неблагоприятно сказываться на росте и развитии ребенка, а также могут приводить к ухудшению общего состояния здоровья. В целом получен ограниченный объём данных о долговременном влиянии препарата на рост и развитие ребенка.

Фармакокинетика

Всасывание

Зонисамид почти полностью абсорбируется после перорального приёма, максимальная концентрация (С_мах) в плазме достигается в течение 2-5 ч после приёма. Выраженность первичного метаболизма незначительна — абсолютная биодоступность оценивается на уровне 100 %. Биодоступность зонисамида при приёме внутрь не зависит от приёма пищи, хотя при этом может замедляться время достижения С_мах в плазме крови. Величина AUC (площадь под кривой «концентрация–время») и С_мах зонисамида практически линейно увеличиваются после приёма однократной дозы (в диапазоне доз 100-800 мг) и после многократного приёма (в диапазоне доз 100-400 мг один раз в день). Увеличение этих значений при достижении равновесного состояния несколько превышало предполагавшееся, исходя из принятой дозы, возможно в связи с насыщаемостью связывания зонисамида с эритроцитами. Равновесное состояние достигается в течение 13 дней. Происходит несколько большая аккумуляция, чем это ожидалось, по сравнению с однократным приёмом препарата.

Распределение

Зонисамид связывается с белками плазмы на 40-50 %, согласно результатам исследований in vitro, различные противосудорожные препараты (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин и натрия вальпроат) не оказывают существенного влияния на степень его связывания с белками плазмы. Кажущийся объём распределения у взрослых составляет 1,1-1,7 л/кг, что указывает на значительное распределение зонисамида в тканях. Соотношение концентраций зонисамида в эритроцитах и плазме крови составляет около 15 при низких его концентрациях и около 3 — при высоких концентрациях.

Метаболизм

Зонисамид метаболизируется с участием изофермента CYP3A4, основной путь метаболизма — расщепление бензизоксазольного кольца с образованием 2-сульфамоилацетилфенола (SMAP), а также N-ацетилирование. Исходное вещество и SMAP могут связываться с глюкуроновой кислотой. Метаболиты, которые не определяются в плазме крови, лишены противосудорожной активности. Данные о том, что зонисамид способен индуцировать собственный метаболизм отсутствуют.

Выведение

Клиренс зонисамида после достижения C_ss достигает 0,70 л/ч, конечный период полувыведения (T_½) — около 60 ч (при условии отсутствия одновременного приёма индукторов активности изофермента CYP3A4). T_½ не зависит ни от величины принимаемой дозы, ни от длительности лечения. Колебания концентрации зонисамида в плазме незначительны (< 30 %). Метаболиты и неизменённый зонисамид выводятся главным образом через почки. Почечный клиренс неизмененного зонисамида сравнительно низок (около 3,5 мл/мин); около 15-30 % принятой дозы выводится в неизменённом виде.

Линейность/нелинейность

Концентрация зонисамида увеличивается до достижения равновесного состояния, что обычно происходит примерно через 8 недель. При сравнении одинакового уровня доз, у пациентов с большей массой тела, как правило, достигаются более низкие равновесные концентрации в сыворотке, но эти различия, незначительны. Возраст (> 12 лет) и пол, скорректированные по массе тела, не оказывают влияния на концентрации зонисамида у пациентов с эпилепсией при достижении равновесных концентраций препарата. Необходимость снижения дозы при применении каких-либо ПЭП, в том числе индукторов изофермента CYP3A4, отсутствует.

Соотношение фармакодинамики и фармакокинетики

Зонисамид снижает среднюю частоту приступов за 28-дневный период и это снижение пропорционально (лог-линейная зависимость) средней концентрации зонисамида.

Применение в особых группах пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс однократных доз зонисамида прямо пропорционален клиренсу креатинина (КК). AUC зонисамида повышена на 35 % у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (КК < 20 мл/мин) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с печёночной недостаточностью

Фармакокинетика зонисамида у пациентов с печёночной недостаточностью изучена недостаточно.

Пациенты пожилого возраста

Нет клинически значимых различий в фармакокинетике зонисамида у молодых (21-40 лет) и пожилых (65-75 лет) пациентов.

Пациенты детского возраста (5-18 лет)

Ограниченные данные показывают, что фармакокинетические параметры зонисамида в суточной дозе — 1 мг/кг, 7 мг/кг или 12 мг/кг у детей и подростков аналогичны таковым у взрослых пациентов (с учётом поправки на массу тела).

Показания

• Монотерапия у взрослых пациентов с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без, с впервые диагностированной эпилепсией;
• В составе дополнительной терапии у взрослых, подростков и детей с 6 лет с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к активному веществу, какому-либо из вспомогательных веществ или к сульфонамидам.
• Детский возраст до 6 лет (безопасность и эффективность препарата для данной категории пациентов не установлены).
• Пациенты с тяжёлой печёночной недостаточностью (применение у данной категории пациентов не изучалось).
• Беременность и период грудного вскармливания (данных по безопасности препарата для данной категории пациентов недостаточно (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»)).
• Одновременное применение у детей с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид.

С осторожностью

• Пациенты пожилого возраста (имеющийся опыт применения ограничен).
• Пациенты с почечной недостаточностью (вследствие ограниченного клинического опыта; может потребоваться более медленный подбор дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»)).
• Пациенты с печёночной недостаточностью лёгкой и умеренной степени тяжести (вследствие ограниченного клинического опыта; может потребоваться более медленный подбор дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»)).
• Одновременное применение у взрослых с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид (недостаточно данных, чтобы исключить фармакодинамическое взаимодействие).
• Одновременное применение у взрослых с пирогенными лекарственными средствами, включая ингибиторы карбоангидразы и лекарственные средства с антихолинергическим действием.
• Начало лечения, его отмена или изменение дозы зонисамида при одновременном применении с субстратами Р-гликопротеина (например, дигоксин, хинидин)
• Пациенты с массой тела менее 20 кг (клинический опыт применения ограничен).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Женщины с сохранённым детородным потенциалом

Женщины с сохранённым детородным потенциалом должны применять надёжные методы контрацепции во время лечения препаратом Зонегран^® и на протяжении 1 месяца после его отмены.

Беременность

Нет достаточных данных о применении препарата Зонегран^® у беременных женщин. Исследования на животных показали, что зонисамид потенциально обладает репродуктивной токсичностью, риск возникновения которой у людей неизвестен.

Зонегран^® не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальные преимущества, по мнению врача, преобладают над возможным риском для плода. Если женщина планирует беременность, следует проанализировать необходимость противосудорожной терапии. В случае назначения препарата Зонегран^® рекомендуется тщательное наблюдение. Риск возникновения врождённых пороков развития у детей, чьи матери принимают противоэпилептические препараты, возрастает в 2–3 раза. Чаще всего выявляются следующие пороки: расщепление верхней губы, аномалии развития сердечно-сосудистой системы и дефекты нервной трубки.

Комбинированная терапия противосудорожными препаратами сопровождается повышением риска развития врождённых пороков в сравнении с монотерапией.

Недопустима резкая отмена противосудорожной терапии из-за риска развития эпилептического приступа, который может привести к серьёзным последствиям, как для матери, так и для ребёнка.

Грудное вскармливание

Препарат выделяется с грудным молоком в концентрациях аналогичных таковым в плазме, поэтому следует принять решение о прекращении кормления грудью или об отмене препарата у кормящих матерей. Вследствие длительного периода полувыведения грудное вскармливание может быть возобновлено не ранее чем через месяц после отмены препарата.

Способ применения и дозы

Внутрь, запивая водой, вне зависимости от приёма пищи.

Взрослые пациенты

Зонегран^® может назначаться взрослым в виде монотерапии, и в качестве дополнения к уже назначенному лечению. Доза препарата подбирается с учётом клинического эффекта. Рекомендуемый режим повышения доз и величина поддерживающих доз приведены в Таблице 1. Некоторые пациенты, в частности те, которые не принимают препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4, могут отвечать на меньшие дозы.

Таблица 1. Рекомендованный режим повышения дозы и величина поддерживающих доз у взрослых

Схема лечения	Подбор дозы	Поддерживающая доза
Монотерапия Взрослые с впервые диагностированной эпилепсией	Неделя 1-2	Неделя 3-4	Неделя 5-6	300 мг в сутки (однократный прием). Если требуются более высокие дозы: увеличение на 100 мг с двухнедельным интервалом до максимальной рекомендованной дозы 500 мг
100 мг в сутки (однократный прием)	200 мг в сутки (однократный прием)	300 мг в сутки (однократный прием)
Дополнительная терапия: — пациенты, принимающие препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4	Неделя 1	Неделя 2	Неделя 3-5	от 300 до 500 мг в сутки (однократно или в 2 приёма)
50 мг в сутки (в 2 приёма)	100 мг в сутки (В 2 приёма)	увеличение на 100 мг с недельными интервалами
— пациенты, не принимающие препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4 или пациенты с почечной или печёночной недостаточностью	Неделя	Неделя	Неделя	от 300 до 500 мг в сутки (однократно или в 2 приёма). Некоторые пациенты могут реагировать на более низкие дозы.
1-2	3-4	5-10
50 мг в сутки (в 2 приёма)	100 мг в сутки (в 2 приёма)	Увеличение не более чем на 100 мг с двухнедельными интервалами

Отмена

Отмену препарата Зонегран^® производят постепенно путём снижения дозы на 100 мг в неделю при одновременной коррекции дозы других совместно принимаемых противоэпилептических препаратов (при необходимости).

Подростки и дети с 6 лет

Зонегран^® может назначаться детям с 6 лет в качестве дополнения к уже назначенному лечению. Доза препарата подбирается с учётом клинического эффекта.

Рекомендуемый режим повышения дозы и величина поддерживающих доз приведены в Таблице 2. Некоторые пациенты, в частности те, которые не принимают препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4, могут отвечать на меньшие дозы. Следует обращать внимание детей и их родителей или лиц, осуществляющих уход на особые указания для пациента по мерам предотвращения теплового удара (см. раздел «Особые указания»).

Таблица 2. Рекомендованный режим повышения дозы и величина поддерживающих доз у детей с 6 лет

Схема лечения	Подбор дозы	Поддерживающая доза
Дополнительная терапия: — пациенты, принимающие препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4	Неделя 1	Неделя 2-8	Пациенты с массой тела от 20 до 55 кг*	Пациенты с массой тела более 55 кг
1 мг/кг в сутки (однократно)	увеличение на 1 мг/кг с недельными интервалами	от 6 до 8 мг/кг в сутки (однократно)	от 300 до 500 мг в сутки (однократно)
— пациенты, не принимающие препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4	Неделя 1-2	Неделя 3 и далее	от 6 до 8 мг/кг в сутки (однократно)	от 300 до 500 мг в сутки (однократно)
1 мг/кг в сутки (однократно)	увеличение на 1 мг/кг с двухнедельными интервалами

* Для обеспечения сохранения поддерживающей дозы, необходимо контролировать массу тела ребенка и изменять дозу по мере изменения массы тела до достижения 55 кг. Дозовый режим составляет 6-8 мг/кг в сутки до максимальной суточной дозы 500 мг.

Безопасность и эффективность препарата Зонегран^® у детей в возрасте младше 6 лет или у детей с массой тела менее 20 кг не установлены.

В клинических исследованиях получены ограниченные данные у пациентов с массой тела менее 20 кг. В связи с этим, у детей в возрасте 6 лет и старше с массой тела менее 20 кг при лечении следует соблюдать осторожность.

Отмена

Отмену препарата Зонегран^® производят постепенно путём снижения дозы на 2 мг/кг в неделю (в соответствии с рекомендациями, приведенными в Таблице 3).

Таблица 3. Рекомендованная схема снижения дозы у детей с 6 лет

Масса тела	Снижение дозы с недельными интервалами на*:
20 — 28 кг	от 25 до 50 мг в сутки
29 — 41 кг	от 50 до 75 мг в сутки
42 — 55 кг	100 мг в сутки
Более 55 кг	100 мг в сутки

* при однократном приёме.

Применение у пациентов пожилого возраста

Необходимо проявлять осторожность при назначении препарата из-за ограниченности имеющегося опыта. Следует учитывать профиль безопасности препарата (см. раздел «Побочное действие»).

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью вследствие ограниченного клинического опыта — может потребоваться более медленный подбор дозы препарата. Так как зонисамид и его метаболиты выводятся почками, его следует отменить у пациентов, у которых развилась острая почечная недостаточность, или наблюдается клинически значимая гиперкреатининемия.

У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс однократных доз зонисамида прямо пропорционален клиренсу креатинина (КК). AUC зонисамида повышена на 35 % у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (КК < 20 мл/мин)

Применение у пациентов с печёночной недостаточностью

Применение препарата у пациентов с печёночной недостаточностью не изучалось. Применение у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью не рекомендуется. Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой и умеренной степени тяжести — может потребоваться более медленный подбор дозы препарата.

Побочное действие

Опыт применения препарата Зонегран^®, включает клинические исследования более чем на 1200 пациентов, 400 из которых получали Зонегран^® на протяжении не менее 1 года, а также широкое постмаркетинговое применение (в Японии с 1989 г, в США с 2000 г.).

Зонисамид содержит сульфонамидную группу. К серьёзным побочным реакциям со стороны иммунной системы, связанных с приёмом препаратов, которые содержат сульфонамидную группу, относятся появление кожной сыпи и других аллергических реакций, а также развитие выраженных гематологических нарушений, в том числе апластической анемии, в очень редких случаях приводящей к летальному исходу (см. раздел «Особые указания»). Наиболее частыми нежелательными реакциями в контролируемых исследованиях комплексной терапии были сонливость, головокружение и анорексия. Наиболее частыми нежелательными реакциями в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии зонисамидом в сравнении с карбамазепином пролонгированного высвобождения в группе пациентов, получавших зонисамид, были снижение уровня бикарбонатов, потеря аппетита и снижение массы тела. Частота значительного снижения уровня бикарбонатов в сыворотке (снижение до уровня менее 17 мЭкв/л и более 5 мЭкв/л) составляла 3,8 %. Частота значительного снижения массы тела на 20 % и более составляла 0,7 %.

Частота возникновения определялась как: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 < 1/10), нечасто (> 1/1000 < 1/100) и очень редко (< 1/10000).

Таблица 4. Побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований комплексной терапии и постмаркетинговых наблюдений

Системы органов	Очень часто	Часто	Нечасто	Очень редко
Инфекционные и паразитарные заболевания			Пневмония Урогенитальные инфекции
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы		Экхимоз		Агранулоцитоз Апластическая анемия Лейкоцитоз Лейкопения Лимфаденопатия Панцитопения Тромбоцитопения
Нарушения со стороны иммунной системы		Реакции гиперчувствительности		Синдром гиперчувствительности к препарату Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами
Нарушения обмена веществ и питания	Анорексия		Гипокапиемия	Метаболический ацидоз Тубулярный почечный ацидоз
Нарушения психики	ВозбуждениеРаздражительностьСпутанностьсознанияДепрессия	Аффективная лабильность ТревожностьБессонницаПсихотическиерасстройства	ГневАгрессивностьСуицидальныемыслиСуицидальныепопытки	Галлюцинации
Нарушения со стороны нервной системы	Атаксия Головокружение Снижение памяти Сонливость	Брадифрения Нарушение внимания Нистагм Парестезии Нарушение речи Тремор	Судороги	Амнезия Кома Большие эпилептические приступы Миастенический синдром Злокачественный нейролептический синдром, Эпилептический статус
Нарушения со стороны органа зрения	Диплопия
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения				Одышка Аспирационная пневмония Нарушение дыхания Гиперчувствительный пневмонит
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта		Боль в животе Запор Диарея Диспепсия Тошнота	Рвота	Панкреатит
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей			Холецистит Холелитиаз	Гепатоцеллюлярные повреждения
Нарушения со стороны кожи и подкожны х тканей		Сыпь Зуд Алопеция		Ангидроз Мультиформная эритема Синдром Стивенса-Джонсона Токсический эпидермальный некролиз
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани				Рабдомиолиз
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей		Нефролитиаз	Уролитиаз	Гидронефроз Почечная недостаточность Нарушение состава мочи
Общие расстройства и нарушения в месте введения		Повышенная утомляемость Гриппоподобные состояния Повышение температуры тела Периферический отек
Лабораторные и инструментальные данные	Снижение уровня бикарбонатов	Снижение веса		Повышение уровня креатин-фосфокиназы Повышение уровня креатинина Повышение уровня мочевины Нарушение биохимических показателей функции печени
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций				Тепловой удар

Описаны единичные случаи внезапной необъяснимой смерти пациентов с эпилепсией, принимавших Зонегран^® (SUDEP).

Таблица 5. Побочные реакции, выявленные в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии зонисамидом в сравнении с карбамазепином пролонгированного высвобождения

Системы органов	Очень часто	Часто	Нечасто
Инфекционные и паразитарные заболевания			Урогенитальные инфекции Пневмония
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы			Лейкопения Тромбоцитопения
Нарушения обмена веществ и питания		Снижение аппетита	Гипокалиемия
Нарушения психики		Возбуждение Депрессия Бессонница Эмоциональная лабильность Тревожность	Спутанность сознания Острый психоз Агрессивность Суицидальные мысли Галлюцинации
Нарушения со стороны нервной системы		Атаксия Головокружение Снижение памяти Сонливость Брадифрения Нарушение внимания Парестезии	Нистагм Нарушение речи Тремор Судороги
Нарушения со стороны органа зрения		Диплопия
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения			Нарушение дыхания
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта		Запор Диарея Диспепсия Тошнота Рвота	Боль в животе
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей			Острый холецистит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Сыпь	Зуд Экхимоз
Общие расстройства и нарушения в месте введения		Повышенная утомляемость Повышение температуры тела Раздражительность
Лабораторные и инструментальные данные	Снижение уровня бикарбонатов	Снижение веса Повышение уровня креатинфосфокиназы Повышение уровня аланинаминотрансферазы Повышение уровня аспартатаминотрансферазы	Нарушение анализа мочи

Дополнительная информация по безопасности в особых группах патентов

Пациенты пожилого возраста

Сводный анализ данных по безопасности у 95 пациентов пожилого возраста показал относительно более высокую частоту развития периферического отёка и зуда в сравнении с более молодыми пациентами. Обзор постмаркетинговых данных по переносимости терапии препаратом Зонегран^® у пожилых пациентов (старше 65 лет) позволяет предположить, что у данной категории пациентов развитие синдрома Стивенса-Джонсона и реакция лекарственной гиперчувствительности выявляются чаще, чем в общей популяции.

Пациенты детского возраста

Профиль безопасности зонисамида у детей, участвовавших в плацебо-контролируемых клинических исследованиях (в возрасте от 6 до 17 лет), соответствует профилю безопасности препарата у взрослых. Из 465 пациентов, включённых в базу данных по безопасности у детей (в том числе 67 пациентов, продолжавших участие в открытой фазе продолженного контролируемого клинического исследования) летальный исход наступил у 7 детей (1,5 %; 14,6/1000 пациенто-лет): в 2 случаях в результате эпилептического статуса, из которых один был связан со значительным снижением массы тела (на 10 % в течение 3 месяцев) у пациента с низкой массой тела, с последующей отменой препарата; в 1 случае в результате черепно-мозговой травмы/гематомы и в 4 случаях летальные исходы произошли у пациентов с предшествующим функциональным неврологическим дефицитом различного генеза (2 случая сепсиса, связанного с пневмонией/полиорганной недостаточностью, 1 случай SUDEP и 1 случай черепно-мозговой травмы). В общей сложности из 70,4 % пациентов, которые в контролируемом исследовании или в открытой фазе продолжения этого исследования получали зонисамид, во время терапии по меньшей мере однократно определялся уровень бикарбонатов менее 22 ммоль/л. Низкий уровень бикарбонатов сохранялся в течение длительного периода времени (медиана 188 дней).

В сводном анализе данных по безопасности, полученных у 420 детей (183 в возрасте от 6 до 11 лет и 237 в возрасте от 12 до 16 лет, у которых средняя продолжительность приёма препарата составляла примерно 12 месяцев), было установлено относительно более частое поступление сообщений о возникновении пневмонии, дегидратации, снижения потоотделения, нарушение биохимических показателей функции печени, среднего отита, фарингита, синусита и инфекций верхних дыхательных путей, кашля, носового кровотечения и ринита, боли в животе, рвоты, сыпи и экземы, а также лихорадки по сравнению со взрослыми пациентами (особенно у лиц младше 12 лет). С более низкой частотой поступали сообщения о возникновении амнезии, повышении уровней креатинина, лимфаденопатии и тромбоцитопении. Частота снижения массы тела на 10 % и более составляла 10,7 % (см. раздел «Особые указания»). В некоторых случаях снижения массы тела наблюдалась задержка при переходе к следующей стадии Таннера и созревания костной ткани.

Извещение о нежелательных реакциях

Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время пострегистрационного применения лекарственного средства. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска лекарственного средства. Просьба медицинским работникам извещать о возникновении любых нежелательных реакций.

Передозировка

Симптомы

Отмечались случаи намеренной и непреднамеренной передозировки препаратом Зонегран^® у взрослых и детей. В некоторых случаях передозировка протекала бессимптомно, особенно при немедленном промывании желудка. В других случаях, передозировка сопровождалась следующими симптомами: сонливость, тошнота, симптомы гастрита, нистагм, миоклонус, кома, брадикардия, нарушение функции почек, артериальная гипотензия и угнетение функции дыхания. Очень высокая концентрация зонисамида в плазме крови (100,1 мкг/мл) отмечалась приблизительно через 31 ч после передозировки препаратом Зонегран^® и клоназепамом. У пациента с передозировкой данными препаратами развились кома и угнетение дыхания. Однако через 5 дней он пришел в сознание, и у него не отмечалось никаких осложнений.

Лечение

Специфичного антидота для лечения передозировки препаратом Зонегран^® не существует. После предполагаемой передозировки показано немедленное промывание желудка на фоне обычных мер, направленных на поддержание проходимости дыхательных путей. Проводят поддерживающую терапию, включая регулярный контроль основных показателей состояния организма, и тщательное наблюдение. Зонисамид имеет длительный Т½, в связи с чем симптомы его передозировки могут иметь стойкий характер. Исследований лечения передозировки не проводилось, вместе с тем известно, что гемодиализ снижает концентрацию зонисамида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью и может рассматриваться в качестве средства лечения передозировки.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Ферменты системы цитохрома P450

Изучение влияния препарата Зонегран^® in vitro на микросомальные окисление в гепатоцитах человека показали отсутствие значимого влияния (< 25 %) на активность изоферментов цитохрома P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 при концентрациях зонисамида в плазме крови в 2 раза и более превышающих терапевтические. Маловероятно, что Зонегран^® будет влиять на фармакокинетику других лекарственных средств через механизмы, связанные с цитохромом P450, это продемонстрировано in vivo для карбамазепина, фенитоина, этинилэстрадиола и дезипрамина.

Потенциально возможное влияние препарата Зонегран^® на действие других лекарственных средств

Другие противоэпилептические лекарственные средства

У пациентов с эпилепсией длительный приём препарата Зонегран^® не оказывает влияния на фармакокинетику карбамазепина, ламотриджина, фенитоина и вальпроата натрия.

Ингибиторы карбоангидразы

Следует соблюдать осторожность при совместном назначении препарата Зонегран^® с ингибиторами карбоангидразы (например, топираматом и ацетазоламидом) так как недостаточно данных, для того, чтобы исключить фармакодинамическое взаимодействие (см. раздел «Особые указания»), Зонегран^® не следует назначать детям одновременно с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид (см. раздел «Особые указания»).

Пероральные контрацептивы

Приём препарата Зонегран^® и комбинированных пероральных контрацептивов в рекомендованных дозах не влияет на концентрацию в сыворотке крови этинилэстрадиола или норэтистерона.

Субстраты Р-гликопротеина

Результаты исследований in vitro показывают, что зонисамид является слабым ингибитором Р-гликопротеина (белка лекарственной мультирезистентности (MDR1)) с концентрацией полумаксимального ингибирования (IC₅₀) — 267 мкМоль/л, в силу чего существует теоретическая возможность влияния зонисамида на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами Р-гликопротеина. Рекомендуется с осторожностью начинать или останавливать лечение или изменять дозу зонисамида у пациентов, которые также принимают лекарственные средства, являющиеся субстратами Р-гликопротеина (например, дигоксин, хинидин).

Потенциально возможное влияние других лекарственных средств на действие препарата Зонегран®

При одновременном применении с ламотриджином не выявлено значимого влияния на фармакокинетику зонисамида. При одновременном назначении препарата Зонегран^® с лекарственными средствами, которые могут вызвать развитие мочекаменной болезни, повышается риск развития нефроуролитиаза, в связи с чем, следует избегать их одновременного применения.

Зонисамид метаболизируется с участием изофермента CYP3A4, и N-ацетил-трансфераз, а также через конъюгацию с глюкуроновой кислотой. Следовательно, вещества, которые индуцируют или ингибируют эти ферменты, могут оказывать влияние на фармакокинетику зонисамида:

• Индукторы ферментов: воздействие зонисамида снижается при одновременном приёме лекарственных средств, повышающих активность изофермента CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал). Эти эффекты не являются клинически значимыми в случаях, когда Зонегран^® присоединяется к уже получаемой терапии, однако, клинически значимые изменения концентрации зонисамида возможны при отмене, изменении режима дозирования или дополнительном назначении лекарственных средств, индицирующих изофермент CYP3A4 (может потребоваться коррекция дозы препарата Зонегран^® ). Рифампицин является мощным индуктором изофермента CYP3A4, если требуется его совместное назначение с препаратом Зонегран^®, следует тщательно контролировать состояние пациента, при необходимости корректируя дозу препарата Зонегран^®.
• Ингибиторы ферментов: клинические данные не показали значимого влияния ингибиторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетические параметры зонисамида. Назначение кетоконазола (400 мг/сутки) или циметидина (1200 мг/сутки) не оказывало клинически значимого воздействия на фармакокинетику зонисамида, принимаемого здоровыми добровольцами. Изменения режима дозирования препарата Зонегран^® при сочетанном приёме с ингибиторами изофермента CYP3A4 не требуется. Пациенты детского возраста Исследования лекарственного взаимодействия у детей не проводились.

Особые указания

Кожные высыпания

При терапии препаратом Зонегран^® сообщалось о развитии тяжёлых кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона.

Рекомендуется отмена препарата Зонегран^® у пациентов, у которых появились кожные высыпания и которые невозможно объяснить другими причинами. Все пациенты с появлением высыпаний на коже во время приёма препарата Зонегран^® должны находиться под тщательным наблюдением, особенно пациенты с одновременным назначением других противоэпилептических средств, которые сами способны вызывать кожные высыпания.

Синдром отмены

Отмену препарата Зонегран^® производят путём постепенного снижения дозы во избежание возникновения эпилептических приступов. Недостаточно данных об отмене одновременно применяемых противоэпилептических препаратов после достижения контроля над приступами при применении препарата Зонегран^® в рамках вспомогательной терапии для перехода к монотерапии препаратом Зонегран^®. Поэтому отмена сопутствующего противоэпилептического лечения должна проводиться с осторожностью.

Реакции, связанные с наличием сульфонамидной группы

Зонегран^® содержит сульфонамидную группу. К серьёзным побочным реакциям со стороны иммунной системы, связанных с приёмом препаратов, которые содержат сульфонамидную группу, относятся появление кожной сыпи и других аллергических реакций, а также развитие выраженных гематологических нарушений, в том числе апластической анемии, в очень редких случаях приводящей к летальному исходу.

Сообщалось о развитии случаев агранулоцитоза, тромбоцитопении, лейкопении, апластической анемии панцитопении и лейкоцитоза. Информации для оценки возможной взаимосвязи этих явлений с величиной принимаемой дозы препарата Зонегран^® и продолжительностью лечения недостаточно.

Суицидальное мышление и поведение

Развитие суицидального мышления и поведения возможно у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по ряду показаний. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал повышенный риск возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого явления неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможности повышенного риска формирования суицидального поведения и на фоне приёма препарата Зонегран^®. Необходимо наблюдать за пациентами на предмет появления суицидальных мыслей и поведения, а также предусмотреть соответствующее лечение. Пациентам (и ухаживающим за ними лицам) следует рекомендовать обратиться за врачебной помощью при появлении суицидальных мыслей и поведения.

Нефролитиаз

У некоторых пациентов, особенно с предрасположенностью к нефролитиазу, возможно увеличение риска образования камней в почках и возникновения таких признаков и симптомов, как почечная колика, боль в почках или боль в боку. Нефролитиаз может приводить к хроническому поражению почек. Факторы риска нефролитиаза включают предшествующее образование камней в почках, а также нефролитиаз и гиперкальциурию в семейном анамнезе. Ни один из этих факторов риска не является достоверным признаком, позволяющим спрогнозировать образование камней в почках при лечении зонисамидом. Кроме того, риск может быть повышен у пациентов, принимающих другие препараты, провоцирующие развитие мочекаменной болезни. Повышение потребления жидкости и форсированный диурез помогает снизить риск образования камней, в том числе и у пациентов с предрасположенностью к этому.

Метаболический ацидоз

Формирование гиперхлоремического метаболического ацидоза без анионного разрыва (снижение уровня бикарбонатов при отсутствии хронического газового алкалоза) связывают с терапией препаратом Зонегран^® Развитие метаболического ацидоза обусловлено потерей бикарбонатов в почках вследствие ингибирующего действия зонисамида на карбоангидразу, и возможно на любой стадии лечения, хотя чаще отмечается на ранних этапах лечения. Подобные нарушения отмечались как в ходе проведения плацебо-контролируемых клинических исследований, так и в постмаркетинговый период. Снижение уровня бикарбонатов выражено обычно незначительно (среднее значение составляет примерно 3,5 мЭкв/л при суточной дозе 300 мг у взрослых); в редких случаях у пациентов может отмечаться более значительное снижение. Состояния или методы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжёлые респираторные расстройства, эпилептический статус, диарея, проводимые хирургические вмешательства, диета, способствующая образованию кетонных тел, ряд лекарственных препаратов) могут способствовать усилению влияния зонисамида на уровень бикарбонатов.

Риск возникновения и тяжесть метаболического ацидоза увеличиваются у молодых пациентов. В случае появления признаков или симптомов метаболического ацидоза рекомендуется оценить концентрацию бикарбонатов в сыворотке. Если развившийся метаболический ацидоз не проходит, следует рассмотреть возможность снижения дозы или полного прекращения приёма препарата Зонегран® (с постепенным снижением дозы), так как возможно развитие остеопении. Если принято решение продолжить терапию при наличии стойкого ацидоза, следует рассмотреть возможность применения алкалоидов.

Необходимо проявлять осторожность при назначении одновременно с ингибиторами карбоангидразы (например, топирамат и ацетазоламид), так как недостаточно данных, чтобы исключить фармакодинамическое взаимодействие (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Тепловой удар

Случаи снижения потоотделения и повышения температуры тела зафиксированы в основном у пациентов до 18 лет. В ряде случаев возникал тепловой удар, требовавший стационарного лечения. Большинство случаев происходило в условиях высокой температуры окружающей среды. Пациенты и/или ухаживающие за ними лица должны быть предупреждены о необходимости поддерживать адекватную гидратацию организма и избегать воздействия повышенных температур. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Зонегран^® одновременно с препаратами, способствующими перегреванию организма, включая ингибиторы карбоангидразы и холиноблокаторы.

Панкреатит

При развитии у пациентов признаков панкреатита на фоне приёма препарата Зонегран^® необходим мониторинг уровня панкреатических липаз и амилазы. В случае подтвержденного панкреатита при отсутствии других очевидных причин, рекомендуется отмена препарата Зонегран^® и назначение соответствующего лечения.

Рабдомиолиз

При развитии у пациентов, принимающих Зонегран^®, сильных мышечных болей и/или слабости, особенно сопровождающихся лихорадкой, требуется оценка содержания маркеров повреждения мышц, включая уровень креатинфосфокиназы и альдолазы. При их повышении, в отсутствие других очевидных причин, таких как травма или большой эпилептический приступ рекомендуется отмена препарата Зонегран^® и назначение соответствующего лечения.

Женщины с сохранённым детородным потенциалом

Женщины с сохранённым детородным потенциалом должны применять надёжные методы контрацепции во время лечения препаратом Зонегран^® и на протяжении 1 месяца после его отмены (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Снижение массы тела

Зонегран^® может вызывать снижение массы тела, поэтому во время лечения пациентов с пониженной массой тела или при её снижении необходимо назначение пищевых добавок и усиленного питания. При выраженном снижении массы тела следует рассмотреть возможность отмены препарата Зонегран^®. Снижение массы тела у детей может быть более выраженным.

Пациенты детского возраста

Вышеуказанные меры предосторожности применимы к детям и подросткам. Ниже указаны меры предосторожности, на которые следует обратить особое внимание.

Тепловой удар и дегидратация

Профилактика перегревания и дегидратации у детей Зонегран^® может вызывать снижение потоотделения и приводить к перегреванию, а при отсутствии соответствующей помощи у ребенка может произойти поражение головного мозга и летальный исход. Дети подвержены высокому риску, особенно в жаркую погоду.

Если ребенок принимает препарат Зонегран^® :

— Следует избегать перегревания, особенно в жаркую погоду

— Следует избегать значительной физической нагрузки, особенно в жаркую погоду

— Следует увеличить потребление воды

— Не следует применять следующие препараты: ингибиторы карбоангидразы (такие как топирамат и ацетазоламид) и антихолинергические препараты (такие как кломипрамин, гидроксизин, дифенгидрамин, галоперидол, имипрамин и оксибутинин).

ПРИ ВОЗНИКНОВЕНИИ КАКОГО-ЛИБО ИЗ НИЖЕ ПЕРЕЧИСЛЕННЫХ СИМПТОМОВ, СЛЕДУЕТ НЕМЕДЛЕННО ОБРАТИТЬСЯ ЗА МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩЬЮ: Ощущение сильного жара от кожи при незначительном потоотделении или при его отсутствии, или при возникновении у ребенка спутанности сознания, мышечных спазмов или при учащении сердцебиения или дыхания у ребенка.

— необходимо поместить ребенка в прохладное затененное место;

— смочить кожу ребенка водой, чтобы охладить её;

— дать ребенку выпить прохладной воды.

Сообщалось о случаях снижения потоотделения и повышения температуры тела, главным образом у детей. В некоторых случаях возникал тепловой удар, требующий госпитализации. В ряде случаев сообщалось о тепловом ударе с летальным исходом. В большинстве случаев явление возникало при тёплой погоде. Следует предупредить пациента и лиц, осуществляющих уход за ними о возможной серьёзности теплового удара, ситуациях, когда он может возникнуть, а также мерах, которые необходимо предпринять в случае появления каких-либо признаков или симптомов. Пациентов или лиц, осуществляющих уход за ними, необходимо предупредить о необходимости употребления достаточного объёма жидкости и избегания чрезмерных физических нагрузок, в зависимости от состояния пациента. В случае появления признаков и симптомов дегидратации, олигогидроза или повышения температуры тела, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Зонегран^®.

Препарат Зонегран^® не следует применять у детей, одновременно получающих другие лекарственные средства, при применении которых у пациентов возникает предрасположенность к появлению нарушений, связанных с воздействием избыточного тепла; сюда относятся ингибиторы карбоангидразы и лекарственные средства с антихолинергическим действием.

Снижение массы тела

Описывались случаи снижения массы тела, которые приводили к ухудшению общего состояния и прекращению применения противоэпилептического препарата, приводящие к летальному исходу. Применение препарата Зонегран^® не рекомендуется у детей с пониженной массой тела или у детей с плохим аппетитом.

Частота снижения массы тела одинакова в различных возрастных группах, тем не менее, учитывая возможную серьёзность снижения массы тела у детей, у этой группы пациентов необходимо контролировать массу тела. При задержке прибавки массы тела у пациента, исходя из карт физического развития, рекомендуется пересмотреть рацион питания или увеличить количество принимаемой пищи, в противном случае следует прекратить применение препарата Зонегран^®.

В клинических исследованиях получены ограниченные данные у пациентов с массой тела менее 20 кг. В связи с этим при лечении детей в возрасте от 6 лет и старше с массой тела менее 20 кг следует соблюдать осторожность. Влияние длительного сохранения низкой массы тела на рост и развитие у детей неизвестны.

Метаболический ацидоз

Риск ацидоза, связанного с применением зонисамида, у детей и подростков может быть выше и носить более тяжёлый характер. У этой группы пациентов необходимо осуществлять соответствующее наблюдение и контроль уровней бикарбонатов в сыворотке. Долговременное влияние низких уровней бикарбонатов на рост и развитие неизвестно.

Препарат Зонегран^® не следует применять у детей одновременно с другими ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат или ацетазоламид.

Нефролитиаз

У детей сообщалось о появлении камней в почках. У некоторых пациентов, особенно с предрасположенностью к нефролитиазу, возможно увеличение риска образования камней в почках и возникновения связанных признаков и симптомов, таких как почечная колика, боль в почках или боль в боку. Мочекаменная болезнь может приводить к хроническому поражению почек. Факторы риска мочекаменной болезни включают предшествующее образование камней в почках и наследственную предрасположенность к нефролитиазу и гиперкальциурии. Ни один из этих факторов риска не является достоверным признаком, позволяющим спрогнозировать образование камней в почках при лечении зонисамидом. Увеличение потребления жидкости и форсированный диурез могут снизить риск образования камней в почках, особенно у лиц с факторами риска. На усмотрение врача может проводиться ультразвуковое исследование почек. В случае обнаружения камней в почках препарат Зонегран® следует отменить.

Нарушение функции печени

У детей и подростков наблюдалось повышение показателей функции печени и желчевыводящих путей, таких как аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (ACT), гаммаглутамилтрансфераза (ГГТ) и билирубин, но каких-либо явных закономерностей для значений, превышающих верхнюю границу нормы, установлено не было. Тем не менее, при подозрении на возникновение нежелательных явлений со стороны печени, следует оценить функцию печени и решить вопрос об отмене препарата Зонегран^®.

Когнитивные функции

Нарушение когнитивных функций у пациентов с эпилепсией связывают с основным заболеванием и/или с применением противоэпилептических препаратов. В плацебо-контролируемом исследовании с применением зонисамида у детей и подростков, доля пациентов с нарушением когнитивных функций была количественно выше в группе зонисамида по сравнению с группой плацебо.

Вспомогательные вещества

В состав препарата Зонегран^® дозировкой 100 мг входят красители «солнечный закат желтый» (Е110) и «красный очаровательный» (Е129), которые могут вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Специальные исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Зонегран^® может вызвать (особенно в начале терапии или при увеличении дозы) сонливость и затруднения концентрации внимания, в связи с чем, в период лечения необходимо соблюдать осторожность при занятии видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Капсулы 25 мг, 50 мг, 100 мг.

По 14 капсул в блистере из ПВХ/ПВДХ/фольги алюминиевой.

По 1 блистеру (для дозировки 25 мг), 2 блистера (для дозировки 50 мг) или 4 или 7 блистеров (для дозировки 100 мг) вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Места вскрытия картонной пачки заклеены двумя прозрачными защитными стикерами.

Хранение

Хранить при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

активное вещество: зонисамид — 25/50/100 мг;

вспомогательные вещества (25/50/100 мг): масло растительное гидрогенизированное; МКЦ; натрия лаурилсульфат;

оболочка капсулы: желатин; титана диоксид (Е171); краситель железа оксид черный (Е172) (для дозировки 50 мг); краситель «Красный очаровательный» (Е129) (для дозировки 100 мг); краситель «Солнечный закат» желтый (Е110) (для дозировки 100 мг); чернила 1014 Текпринт SW-9008*: шеллак; пропиленгликоль; калия гидрохлорид; краситель железа оксид черный (Е172)

* Теоретические количества, исходя из общего количества краски — 0,15 мг.

Капсулы 25 мг, 50 мг, 100 мг.

По 14 капс. в блистере из ПВХ/ПВДХ/фольги алюминиевой.

По 1 бл. (для дозировки 25 мг), 2 бл. (для дозировки 50 мг) или 4 или 7 бл. (для дозировки 100 мг) помещают в картонную пачку. Места вскрытия картонной пачки заклеены двумя защитными прозрачными стикерами.

Описание лекарственной формы

Капсулы, 25 мг: размер №4, с крышечкой и корпусом белого цвета, с нанесенными черными чернилами логотипом компании и названием препарата с цифровым указанием дозировки «ZONEGRAN 25».

Капсулы, 50 мг: размер №3, с крышечкой серого цвета и корпусом белого цвета, с нанесенными черными чернилами логотипом компании и названием препарата с цифровым указанием дозировки «ZONEGRAN 50».

Капсулы, 100 мг: размер №1, с крышечкой красного цвета и корпусом белого цвета, с нанесенными черными чернилами логотипом компании и названием препарата с цифровым указанием дозировки «ZONEGRAN 100».

Содержимое капсул: белый или белый с желтоватым оттенком порошок, свободный от видимых включений.

Фармакологическое действие

Противоэпилептическое.

Фармакокинетика

Всасывание

Зонисамид почти полностью абсорбируется после перорального приема, Cmax в плазме достигается в течение 2–5 ч после приема. Выраженность первичного метаболизма незначительна — абсолютная биодоступность оценивается на уровне 100%. Биодоступность зонисамида при приеме внутрь не зависит от приема пищи, хотя при этом может замедляться время достижения Cmax в плазме крови.

Величины AUC и Cmax зонисамида практически линейно увеличиваются после приема однократной дозы (в диапазоне доз 100–800 мг) и после многократного приема (в диапазоне доз 100–400 мг 1 раз в день). Увеличение этих значений при достижении равновесного состояния несколько превышает предполагавшееся, исходя из принятой дозы, возможно, в связи с насыщаемостью связывания зонисамида с эритроцитами. Равновесное состояние достигается в течение 13 дней. Происходит несколько бóльшая кумуляция, чем это ожидалось, по сравнению с однократным приемом препарата.

Распределение

Зонисамид связывается с белками плазмы на 40–50%, согласно результатам исследований in vitro, различные противосудорожные препараты (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин и натрия вальпроат) не оказывают существенное влияние на степень его связывания с белками плазмы. Кажущийся Vd у взрослых составляет 1,1–1,7 л/кг, что указывает на значительное распределение зонисамида в тканях. Соотношение концентраций зонисамида в эритроцитах и плазме крови составляет около 15 при низких его концентрациях и около 3 — при высоких.

Метаболизм

Зонисамид метаболизируется с участием изофермента CYP3A4, основной путь метаболизма — расщепление бензизоксазольного кольца с образованием 2-сульфамоилацетилфенола (SMAP), а также N-ацетилирование.

Исходное вещество и SMAP могут связываться с глюкуроновой кислотой. Метаболиты, которые не определяются в плазме крови, лишены противосудорожной активности. Данные о том, что зонисамид способен индуцировать собственный метаболизм, отсутствуют.

Выведение

Клиренс зонисамида после достижения Css достигает 0,7 л/ч, конечный T1/2 — около 60 ч (при условии отсутствия одновременного приема индукторов активности изофермента CYP3A4). T1/2 не зависит ни от величины принимаемой дозы, ни от длительности лечения. Колебания концентрации зонисамида в плазме незначительны (<30%). Метаболиты и неизмененный зонисамид выводятся главным образом через почки. Почечный клиренс неизмененного зонисамида сравнительно низок (около 3,5 мл/мин); около 15–30% принятой дозы выводится в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность

Концентрация зонисамида увеличивается до достижения равновесного состояния, что обычно происходит примерно через 8 нед. При сравнении одинакового уровня доз, у пациентов с большей массой тела, как правило, достигаются более низкие Css в сыворотке, но эти различия незначительны. Возраст (≥12 лет) и пол, скорректированные по массе тела, не оказывают влияния на концентрации зонисамида у пациентов с эпилепсией при достижении Css препарата. Необходимость снижения дозы при применении каких-либо противоэпилептических препаратов (ПЭП), в т.ч. индукторов изофермента CYP3A4, отсутствует.

Соотношение фармакодинамики и фармакокинетики

Зонисамид снижает среднюю частоту приступов за 28-дневный период, и это снижение пропорционально (лог-линейная зависимость) средней концентрации зонисамида.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс однократных доз зонисамида прямо пропорционален Cl креатинина. AUC зонисамида повышена на 35% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <20 мл/мин).

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика зонисамида у пациентов с печеночной недостаточностью изучена недостаточно.

Пожилой возраст. Нет клинически значимых различий в фармакокинетике зонисамида у молодых (21–40 лет) и пожилых (65–75 лет) пациентов.

Дети (5–18 лет). Ограниченные данные показывают, что фармакокинетические параметры зонисамида в суточной дозе 1,7 или 12 мг/кг у детей и подростков аналогичны таковым у взрослых пациентов (с учетом поправки на массу тела).

Фармакодинамика

Зонисамид является противоэпилептическим средством, производным бензизоксазола, in vitro слабо угнетает карбоангидразу. Химически его структура отличается от других противоэпилептических средств.

Механизм действия

Механизм действия зонисамида полностью не изучен, вероятно, он блокирует потенциалчувствительные натриевые и кальциевые каналы, снижает выраженность синхронизированного нейронного возбуждения, тормозит развитие приступов и предотвращает дальнейшее распространение эпилептической активности. Зонисамид также снижает судорожную активность нейронов посредством усиления тормозного влияния ГАМК.

Фармакодинамические эффекты

Противосудорожная активность зонисамида была изучена на различных моделях эпилепсии, в группах с индуцированными или врожденными приступами, при этом зонисамид проявил себя как противоэпилептическое средство широкого спектра действия. Зонисамид препятствует развитию максимальных электросудорожных приступов, ограничивает развитие судорог, включая распространение очага возбуждения от коры головного мозга до подкорковых структур, а также подавляет активность эпилептогенного фокуса. В отличие от фенитоина и карбамазепина, зонисамид обладает избирательным действием на приступы, возникающие в коре головного мозга.

Клиническая эффективность

Монотерапия парциальных судорожных приступов с вторичной генерализацией или без. Эффективность зонисамида в режиме монотерапии у пациентов с впервые диагностированными парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без, с генерализованными тонико-клоническими приступами без четкой очаговости была показана в двойном слепом, с параллельными группами, исследовании с участием 583 взрослых пациентов по установлению не меньшей эффективности терапии препаратом Зонегран перед терапией карбамазепином пролонгированного действия, продолжавшемся до 24 мес, в зависимости от ответа на лечение. Осуществлялось повышение дозы до целевого значения 600 мг карбамазепина или 300 мг зонисамида. При наличии у пациентов приступов осуществлялось повышение до следующей дозы, т.е. 800 мг карбамазепина или 400 мг зонисамида. Если приступы сохранялись, то дозу увеличивали максимально до 1200 мг для карбамазепина и до 500 мг для зонисамида. Пациенты, у которых приступы отсутствовали в течение 26 нед на фоне приема целевой дозы, продолжали получать эту же дозу в течение еще 26 нед.

Дополнительная терапия парциальных судорожных приступов с вторичной генерализацией или без у взрослых. Эффективность дополнительной терапии зонисамидом была показана в 4 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, продолжавшихся до 24 нед. Эти исследования показали снижение медианы частоты возникновения парциальных эпилептических приступов при приеме зонисамида в суточных дозах 300–500 мг 1 или 2 раза в день.

Дополнительная терапия парциальных судорожных приступов с вторичной генерализацией или без у подростков и детей с 6 лет. У детей (6 лет и старше) эффективность зонисамида была продемонстрирована в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, продолжительностью 24 нед при участии 207 пациентов. При 12-недельном применении целевой дозы наблюдалось снижение частоты приступов на 50% и более у 50% пациентов, получавших зонисамид, и у 31% пациентов, получавших плацебо.

Особые проблемы безопасности, которые возникли при проведении исследований у детей, включали ухудшение аппетита и снижение массы тела, снижение уровня бикарбонатов, увеличение риска развития мочекаменной болезни и дегидратацию. Все эти явления, и особенно снижение массы тела, могут неблагоприятно сказываться на росте и развитии ребенка, а также могут приводить к ухудшению общего состояния здоровья. В целом получен ограниченный объем данных о долговременном влиянии препарата на рост и развитие ребенка.

Показания к применению Зонегран

• монотерапия у взрослых пациентов с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без, с впервые диагностированной эпилепсией;
• в составе дополнительной терапии у взрослых, подростков и детей с 6 лет с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без.

Зонегран противопоказания

• гиперчувствительность к активному веществу, какому-либо из вспомогательных веществ или сульфонамидам;
• тяжелая печеночная недостаточность (применение у данной категории пациентов не изучалось);
• одновременное применение у детей с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид;
• беременность (данных по безопасности препарата для данной категории пациентов недостаточно);
• период грудного вскармливания (данных по безопасности препарата для данной категории пациентов недостаточно);
• детский возраст до 6 лет (безопасность и эффективность препарата для данной категории пациентов не установлены).

С осторожностью:

• пожилой возраст (опыт применения ограничен);
• почечная недостаточность (вследствие ограниченного клинического опыта; может потребоваться более медленный подбор дозы препарата);
• печеночная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести (вследствие ограниченного клинического опыта; может потребоваться более медленный подбор дозы препарата);
• одновременное применение у взрослых с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид (недостаточно данных, чтобы исключить фармакодинамическое взаимодействие);
• одновременное применение у взрослых с пирогенными ЛС, включая ингибиторы карбоангидразы и ЛС с антихолинергическим действием;
• начало лечения, его отмена или изменение дозы зонисамида при одновременном применении с субстратами Р-gp (например дигоксин, хинидин);
• масса тела <20 кг (клинический опыт применения ограничен).

Применение Зонегран при беременности и кормлении

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Зонегран и на протяжении 1 мес после его отмены.

Нет достаточных данных о применении препарата Зонегран у беременных женщин. Исследования на животных показали, что зонисамид потенциально обладает репродуктивной токсичностью, риск возникновения которой у людей неизвестен.

Зонегран не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальные преимущества, по мнению врача, преобладают над возможным риском для плода. Если женщина планирует беременность, следует проанализировать необходимость противосудорожной терапии. В случае назначения препарата Зонегран рекомендуется тщательное наблюдение.

Женщинам, которые планируют беременность, необходимо проконсультироваться с врачом для подбора оптимальной противосудорожной терапии. Перед началом лечения женщинам детородного возраста следует разъяснить возможные последствия применения препарата Зонегран на плод, а также обсудить соотношение риска и преимуществ.

Риск возникновения врожденных пороков развития у детей, чьи матери принимают ПЭП, возрастает в 2–3 раза. Чаще всего выявляются следующие пороки: расщепление верхней губы, аномалии развития ССС и дефекты нервной трубки. Комбинированная терапия противосудорожными препаратами сопровождается повышением риска развития врожденных пороков в сравнении с монотерапией.

Недопустима резкая отмена противосудорожной терапии из-за риска развития эпилептического приступа, который может привести к серьезным последствиям, как для матери, так и для ребенка.

Препарат выделяется с грудным молоком в концентрациях, аналогичных таковым в плазме, поэтому следует принять решение о прекращении кормления грудью или отмене препарата у кормящих матерей. Вследствие длительного T1/2 грудное вскармливание может быть возобновлено не ранее чем через месяц после отмены препарата.

Клинические данные о воздействии зонисамида на фертильность человека недоступны. Исследования на животных выявили нерегулярность эстрального цикла, снижение числа желтых тел, сайтов имплантации и жизнеспособных эмбрионов.

Побочные действия Зонегран

Опыт применения препарата Зонегран включает клинические исследования (более чем 1200 пациентов, 400 из которых получали Зонегран на протяжении не менее 1 года), а также широкое постмаркетинговое применение (в Японии с 1989 года, в США с 2000 года).

Зонисамид содержит сульфонамидную группу. К серьезным побочным реакциям со стороны иммунной системы, связанным с приемом препаратов, которые содержат сульфонамидную группу, относятся появление кожной сыпи и других аллергических реакций, а также развитие выраженных гематологических нарушений, в т.ч. апластической анемии, в очень редких случаях приводящей к летальному исходу (см. «Особые указания»).

Наиболее частыми нежелательными реакциями в контролируемых исследованиях комплексной терапии были сонливость, головокружение и анорексия. Наиболее частыми нежелательными реакциями в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии зонисамидом в сравнении с карбамазепином пролонгированного высвобождения в группе пациентов, получавших зонисамид, были снижение уровня бикарбонатов, потеря аппетита и снижение массы тела. Частота значительного снижения уровня бикарбонатов в сыворотке (снижение до уровня менее 17 мЭкв/л и более 5 мЭкв/л) составляла 3,8%. Частота значительного снижения массы тела на 20% и более составляла 0,7%.

Лекарственное взаимодействие

Ферменты системы цитохрома Р450

Изучение влияния препарата Зонегран in vitro на микросомальное окисление в гепатоцитах человека показало отсутствие значимого влияния (<25%) на активность изоферментов цитохрома P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 при концентрациях зонисамида в плазме крови, в 2 раза и более превышающих терапевтические.

Маловероятно, что Зонегран будет влиять на фармакокинетику других ЛС через механизмы, связанные с цитохромом P450, это продемонстрировано in vivo для карбамазепина, фенитоина, этинилэстрадиола и дезипрамина.

Потенциально возможное влияние препарата Зонегран на действие других ЛС

Другие ПЭП. У пациентов с эпилепсией длительный прием препарата Зонегран не оказывает влияния на фармакокинетику карбамазепина, ламотриджина, фенитоина и вальпроата натрия.

Ингибиторы карбоангидразы. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении препарата Зонегран с ингибиторами карбоангидразы (например топирамат и ацетазоламид), т.к. недостаточно данных для того чтобы исключить фармакодинамическое взаимодействие (см. «Особые указания»). Зонегранне следует назначать детям одновременно с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид (см. «Особые указания»).

Пероральные контрацептивы. Прием препарата Зонегран и комбинированных пероральных контрацептивов в рекомендованных дозах не влияет на концентрацию в сыворотке крови этинилэстрадиола или норэтистерона.

Субстраты P-gp. Результаты исследований in vitro показывают, что зонисамид является слабым ингибитором P-gp (белка лекарственной мультирезистентности (MDR1) с IC₅₀ — 267 мкМоль/л, в силу чего существует теоретическая возможность влияния зонисамида на фармакокинетику ЛС, которые являются субстратами P-gp. Рекомендуется с осторожностью начинать или останавливать лечение или изменять дозу зонисамида у пациентов, которые также принимают ЛС, являющиеся субстратами P-gp (например дигоксин, хинидин).

Потенциально возможное влияние других ЛС на действие препарата Зонегран

При одновременном применении с ламотриджином не выявлено значимое влияние на фармакокинетику зонисамида. При одновременном назначении препарата Зонегран с ЛС, которые могут вызвать развитие мочекаменной болезни, повышается риск развития нефроуролитиаза, в связи с чем следует избегать их одновременного применения.

Зонисамид метаболизируется с участием цитохрома CYP3A4 и N-ацетил-трансфераз, а также через конъюгацию с глюкуроновой кислотой. Следовательно, вещества, которые индуцируют или ингибируют эти ферменты, могут оказывать влияние на фармакокинетику зонисамида.

Индукторы ферментов. Воздействие зонисамида снижается при одновременном приеме ЛС, повышающих активность цитохрома CYP3A4 (например фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал). Эти эффекты не являются клинически значимыми в случаях, когда Зонегран присоединяется к уже получаемой терапии, однако клинически значимые изменения концентрации зонисамида возможны при отмене, изменении режима дозирования или дополнительном назначении ЛС, индицирующих изофермент CYP3A4 (может потребоваться коррекция дозы препарата Зонегран). Рифампицин является мощным индуктором CYP3A4, если требуется его совместное назначение с препаратом Зонегран, следует тщательно контролировать состояние пациента, при необходимости корректируя дозу препарата Зонегран.

Ингибиторы ферментов. Клинические данные не показали значимое влияние ингибиторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетические параметры зонисамида. Назначение кетоконазола (400 мг/сут) или циметидина (1200 мг/сут) не оказывало клинически значимое воздействе на фармакокинетику зонисамида, принимаемого здоровыми добровольцами. Изменение режима дозирования препарата Зонегран при сочетанном приеме с ингибиторами изофермента CYP3A4 не требуется.

Дети

Исследования лекарственного взаимодействия у детей не проводились.

Дозировка

Внутрь, запивая водой, вне зависимости от приема пищи.

Взрослые пациенты

Зонегран может назначаться взрослым в виде монотерапии и в качестве дополнения к уже назначенному лечению. Доза препарата подбирается с учетом клинического эффекта. Некоторые пациенты, в частности те, которые не принимают препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4, могут отвечать на меньшие дозы.

Отмена. Отмену препарата Зонегран производят постепенно путем снижения дозы на 100 мг/нед при одновременной коррекции дозы других совместно принимаемых ПЭП (при необходимости).

Подростки и дети с 6 лет

Зонегран может назначаться детям с 6 лет в качестве дополнения к уже назначенному лечению. Доза препарата подбирается с учетом клинического эффекта. Рекомендуемый режим повышения дозы и величина поддерживающих доз приведены в таблице 2. Некоторые пациенты, в частности те, которые не принимают препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4, могут отвечать на меньшие дозы.

Безопасность и эффективность препарата Зонегран у детей младше 6 лет или детей с массой тела менее 20 кг не установлены.

В клинических исследованиях получены ограниченные данные у пациентов с массой тела менее 20 кг. В связи с этим у детей 6 лет и старше с массой тела менее 20 кг при лечении следует соблюдать осторожность.

Не всегда возможно точно достичь рассчитанной дозы с коммерчески доступными дозировками препарата Зонегран. В таких случаях рекомендуется округлять рассчитанную дозу вверх или вниз до ближайшей доступной дозы, которая может быть достигнута с коммерчески доступными дозировками препарата Зонегран (25, 50 и 100 мг).

Отмена. Отмену препарата Зонегран производят постепенно путем снижения дозы на 2 мг/кг/нед

Применение у пациентов пожилого возраста

Необходимо проявлять осторожность при назначении препарата из-за ограниченности имеющегося опыта. Следует учитывать профиль безопасности препарата.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью вследствие ограниченного клинического опыта — может потребоваться более медленный подбор дозы препарата. Так как зонисамид и его метаболиты выводятся почками, его следует отменить у пациентов, у которых развилась острая почечная недостаточность или наблюдается клинически значимая гиперкреатининемия.

У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс однократных доз зонисамида прямо пропорционален Cl креатинина. AUC зонисамида повышена на 35% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <20 мл/мин).

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось. Применение у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется. Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести — может потребоваться более медленный подбор дозы препарата.

Передозировка

Симптомы: сонливость, тошнота, симптомы гастрита, нистагм, миоклонус, кома, брадикардия, нарушение функции почек, артериальная гипотензия и угнетение функции дыхания.

Отмечались случаи намеренной и непреднамеренной передозировки препарата Зонегран у взрослых и детей. В некоторых случаях передозировка протекала бессимптомно, особенно при немедленном промывании желудка. Очень высокая концентрация зонисамида в плазме крови (100,1 мкг/мл) отмечалась приблизительно через 31 ч после передозировки препарата Зонегран и клоназепама. У пациента с передозировкой данных препаратов развились кома и угнетение дыхания. Однако через 5 дней он пришел в сознание, и у него не отмечалось никаких осложнений.

Лечение: специфичного антидота для лечения передозировки препарата Зонегран не существует. После предполагаемой передозировки показано немедленное промывание желудка на фоне обычных мер, направленных на поддержание проходимости дыхательных путей. Проводят поддерживающую терапию, включая регулярный контроль основных показателей состояния организма, и тщательное наблюдение. Зонисамид имеет длительный T1/2, в связи с чем симптомы его передозировки могут иметь стойкий характер. Исследований лечения передозировки не проводилось, вместе с тем известно, что гемодиализ снижает концентрацию зонисамида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью и может рассматриваться в качестве средства лечения передозировки.