МНН: милнаципран — аналоги
Важно: аналоги содержат действующее вещество милнаципран, но не являются эквивалентной заменой друг другу
Уточнить
Иксел
Иксел (милнаципран): Антидепрессант, селективный ингибитор обратного захвата серотонина. Капсулы.
01 апр. 2011 г..
читать..
Научно-практический журнал
ПРАКТИКА ПЕДИАТРА
Подписаться »
Фармакологическое действие
Антидепрессант, селективный ингибитор обратного захвата моноаминов (норадреналина и серотонина). Не имеет сродства к м-холинорецепторам, α1-адренорецепторам, гистаминовым Н1-рецепторам, а также допаминовым D1— и D2-рецепторам, бензодиазепиновым и опиоидным рецепторам.
Не обладает седативным эффектом, при этом физиологически улучшает сон и не оказывает негативного влияния на познавательную функцию. Не оказывает влияния на проводящую систему сердца и АД, что особенно важно для пациентов пожилого возраста, постоянно принимающих кардиотропные препараты.
Фармакокинетика
После приема внутрь милнаципран хорошо абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность составляет около 85% и не зависит от характера и режима питания. Сmax в плазме крови достигается приблизительно через 2 ч после приема. Равновесное состояние достигается через 2-3 дня регулярного приема. Связывание с белками плазмы составляет около 13% и не сопровождается насыщением. Биотрансформируется, главным образом, путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Метаболиты не обладают фармакологической активностью. T1/2 составляет 8 ч. Выводится преимущественно почками — около 90%. Полностью выводится из организма в течение 2-3 дней.
Показания активного вещества
МИЛНАЦИПРАН
Депрессивные расстройства различной степени тяжести.
Режим дозирования
Предназначен для приема внутрь.
Средняя доза — 100 мг/сут в 2 приема в первой половине дня. В зависимости от выраженности симптомов доза может быть увеличена до 250 мг/сут.
Длительность терапии устанавливают индивидуально.
Побочное действие
Со стороны ЦНС: возможно — чувство тревоги, головокружение; редко — тремор, головная боль.
Со стороны пищеварительной системы: редко — сухость во рту, тошнота, рвота, запоры; в отдельных случаях — умеренное повышение активности трансаминаз без клинических проявлений.
Прочие: возможно — усиление потоотделения, приливы, затрудненное мочеиспускание; редко — сердцебиение, сыпь; в отдельных случаях — серотониновый синдром.
Побочные эффекты отмечаются редко, преимущественно в течение первых 2 недель терапии, выражены незначительно, обычно самостоятельно купируются по мере регрессии симптомов депрессии и не требуют отмены препарата. Уменьшить выраженность и число побочных эффектов можно при постепенном наращивании дозы препарата в процессе лечения.
Противопоказания к применению
Абсолютные: детский и подростковый возраст до 15 лет; одновременный прием неселективных и селективных ингибиторов МАО типа B, суматриптана; повышенная чувствительность к милнаципрану.
Относительные: обструкция мочевыводящих путей (главным образом при доброкачественной гиперплазии предстательной железы); беременность; лактация (грудное вскармливание); одновременный прием с адреналином, норадреналином, клонидином и его производными; одновременный прием селективных ингибиторов МАО типа А, дигоксина.
Применение при беременности и кормлении грудью
Не рекомендуется применять при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Применение при нарушениях функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью (КК 50-10 мл/мин) рекомендуется снижение суточной дозы в зависимости от значений КК.
Применение у детей
Абсолютно противопоказан в детском и подростковом возрасте до 15 лет.
Особые указания
С осторожностью следует применять при закрытоугольной глаукоме, эпилепсии.
С особой осторожностью следует применять у пациентов с аденомой (доброкачественной гиперплазией) предстательной железы, с судорожными припадками в анамнезе, с артериальной гипертензией, кардиомиопатией (в связи с незначительным увеличением ЧСС).
У пациентов с почечной недостаточностью (КК 50-10 мл/мин) рекомендуется снижение суточной дозы в зависимости от значений КК.
Милнаципран можно назначать не ранее чем через 14 дней после отмены ингибиторов МАО. Кроме того, от момента отмены милнаципрана до начала терапии ингибиторами МАО должно пройти не менее 7 дней.
В период лечения не допускать употребления алкоголя.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
В период лечения пациенты должны воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.
Лекарственное взаимодействие
Противопоказано одновременное применение милнаципрана с неселективными ингибиторами МАО (ипрониазид), с селективными ингибиторами МАО типа В (селегилин), с суматриптаном ввиду риска развития серотонинового синдрома, артериальной гипертензии, спазма коронарных артерий (минимальный интервал после окончания лечения указанными препаратами и назначением милнаципрана — 2 недели).
Не рекомендуется одновременное применение милнаципрана с адреналином и норадреналином из-за риска артериальной гипертензии и аритмии; с клонидином и родственными соединениями ввиду уменьшения их гипотензивного эффекта; с дигоксином (особенно при парентеральном введении) ввиду риска развития тахикардии и артериальной гипертензии; с селективными ингибиторами МАО типа А (моклобемид, толоксатон) ввиду риска развития серотонинового синдрома.
С осторожностью следует применять милнаципран в комбинации с эпинефрином и норэпинефрином (в случае проведения местной анестезии дозы не должны превышать 100 мкг за 10 мин или 300 мкг за 1 ч), с препаратами лития из-за риска развития серотонинового синдрома.
Иксел® (50мг)
МНН: Милнаципран
Производитель: Пьер Фабр Медикамент Продакшн
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Milnacipran
Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№015547
Информация о регистрации в РК:
10.06.2016 — бессрочно
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое наименование
ИКСЕЛ®
Международное непатентованное название
Милнаципран
Лекарственная форма
Капсулы 25 мг и 50 мг
Состав
Одна капсула содержит
активное вещество — милнаципрана гидрохлорид 25 мг, 50 мг,
вспомогательные вещества:
кальция гидрофосфат дигидрат 50,925 мг, 101,85 мг
кармелоза (карбоксиметилцеллюлоза) кальция 22,150 мг, 44,30 мг
повидон К 30 (поливидон К 30) 2,100 мг, 4,20 мг
кремния диоксид коллоидный безводный (гидрофобный) 0,625 мг или 1,25 мг
магния стеарат 2,100 мг, 4,20 мг
тальк 2,100 мг, 4,20мг
Состав капсулы:
титана диоксид (Е 171) 2,000 % 2,000 %
железа оксид красный (Е172) 0,170 % 0,170 %
железа оксид желтый (Е172) 0,250 % 0,250 %
желатин 100 % 100 %
Описание
Капсулы 25 мг — Твердые желатиновые капсулы оранжево-розового цвета, на крышечке маркировка черного цвета «IXEL», на корпусе маркировка черного цвета «25», размером № 4.
Капсулы 50 мг — Твердые желатиновые капсулы с крышечкой оранжево-розового цвета и маркировкой черного цвета «IXEL», с корпусом оранжево-коричневого цвета и маркировкой черного цвета «50», размером №3.
Содержимое капсул – порошок от белого до кремового цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Антидепрессанты другие. Милнаципарин.
Код АТХ N06AX17
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь Иксел® хорошо всасывается. Биодоступность препарата
составляет около 85% и не зависит от характера и режима питания. Максимальная концентрация в плазме (Смах) достигается приблизительно через 2 часа (Тмах) после приема препарата. Данная концентрация составляет приблизительно 120 нг/мл после приема разовой дозы 50 мг.
Концентрации являются дозозависимыми с увеличением дозы до 200 мг на прием. После повторного приёма дозы устойчивое состояние достигается в течение 2 — 3 дней с увеличением концентрации приблизительно от 70% до 100% по сравнению с разовой дозой (Cmax: 216 нг/мл).
Межиндивидуальная вариабельность низкая.
Распределение
Связывание с белками плазмы слабое (около 13%) и не сопровождается насыщением. В незначительных количествах проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.
Биотрансформация
Метаболизм Иксела® ограничивается конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Активного метаболита не существует.
Выведение
Период полувыведения препарата составляет 8 часов. Выводится преимущественно почками (около 90% введенной дозы). Полностью препарат выводится из организма в течение 2-3 дней.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции печени.
Нарушение функции печени не вызывает существенных изменений в фармакокинетических параметрах милнаципрана.
Пациенты с нарушением функции почек
В случае нарушения функции почек милнаципран выводится более медленно в пропорциональной зависимости от степени изменения функции почек (см. раздел Способ применения и дозы).
Пациенты старше 65 лет
Фармакокинетические параметры милнаципрана незначительно изменены у пожилых людей. Однако, физиологическое изменение функции почек следует принять во внимание (см. раздел Способ применения и дозы).
Фармакодинамика
Антидепрессант с активирующим компонентом действия является селективным ингибитором обратного захвата моноаминов (серотонина и норадреналина). Иксел® не связывается с м-холинорецепторами, α1-адренорецепторами и гистаминовыми Н1-рецепторами, а также D1- и D2-допаминергическими, бензодиазепиновыми и опиоидными рецепторами.
При применении препарата у людей:
— в терапевтических дозах наблюдаемые плазменные концентрации последовательны на уровнях, соответствующих от 50% до 90% ингибированию обратного захвата серотонина и норадреналина.
— фармакологические эффекты, наблюдаемые со стороны желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы, связаны с ингибированием обратного захвата норэпинефрина, который может проявить антагонистический эффект на ацетилхолин (косвенный антихолинергический эффект).
— Иксел® не оказывает влияния на реполяризацию или проводящую систему сердца
— Препарат не затрагивает познавательную функцию и имеет слабый седативный эффект.
— При лечении препаратом улучшаются нарушения сна у депрессивных пациентов. Время ожидания сна уменьшается, также уменьшается число ночных пробуждений и время ожидания для начала парадоксального сна.
Увеличивается полная продолжительность сна.
Эффективность препарата Иксел® сравнивалась с эффективностью селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и трицикличными веществами и было обнаружено, что она меньше, чем у кломипрамина.
Показания к применению
Депрессивные расстройства различной степени тяжести у взрослых.
Применять строго по назначению врача.
Способ применения и дозы
Препарат Иксел® предназначен для приема внутрь. Средняя суточная доза препарата у взрослых составляет 100 мг. Суточную дозу следует назначать по 50 мг, по 1 капсуле два раза в сутки утром и вечером, желательно во время еды. В этом случае используйте капсулы по 50 мг.
Пациенты пожилого возраста: регулировки дозы не требуется, если функция почек не нарушена (см. раздел Фармакокинетические свойства).
Пациентам с нарушением функции почек рекомендуется снижение суточной дозы в зависимости от уровня клиренса креатинина.
Рекомендуемая дозировка уменьшается до 50 мг или 25 мг в зависимости от степени изменения функции почек (см. раздел Фармакокинетические свойства). В этом случае используйте капсулы по 25 мг.
Рекомендуется следующее регулирование дозировки:
|
Клиренс креатинина (КлКр) (мл/мин) |
Дозировка / 24 часа |
|
КлКр ³ 60 |
50 мг x 2 |
|
60 > КлКр ³ 30 |
25 мг x 2 |
|
30 > КлКр ³ 10 |
25 мг |
Продолжительность лечения:
Длительность применения Иксела® устанавливается индивидуально.
Лечение антидепрессантами симптоматическое.
Как со всеми антидепрессантами, эффективность лечения милнаципраном становится очевидной только после определенной задержки, которая может варьироваться от 1 до 3 недель.
Для одного эпизода лечение должно проводиться в течение нескольких месяцев (обычно около 6 месяцев), для предотвращения рецидива.
Лечение милнаципраном должно прекращаться постепенно.
Сопутствующее психотропное лечение:
Сопутствующее назначение успокоительного средства или лечения транквилизаторами может быть полезным в начале лечения, чтобы предотвратить возникновение или ухудшение признаков тревожности.
Но транквилизаторы не обязательно защищают пациента от суицидальных попыток.
Побочные действия
Побочные действия, наблюдаемые во время лечения препаратом Иксел® отмечаются преимущественно в течение первых двух недель лечения и выражены незначительно, обычно самостоятельно купируются по мере регрессии депрессивной симптоматики и не требуют прекращения лечения.
Уменьшить выраженность и число побочных эффектов можно при постепенном наращивании доз препарата в процессе лечения.
Следующая таблица представляет побочные действия, для которых оценка причинной связи не была «исключена», наблюдавшиеся в 13 клинических исследованиях, включая 5 плацебо контролируемых клинических исследований у депрессивных пациентов (включавших в общей сложности 3059 пациентов – 2557 принимали милнаципран и 502 плацебо).
В клинических исследованиях пациенты, которых лечили препаратом Иксел® в качестве самых распространенных побочных действий называли тошноту и головную боль.
Таблица побочных действий
Оценка частоты:
Очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), не известно (не может быть оценена по доступным данным). Ни одно побочное действие не являлось «очень редким» по частоте и поэтому колонка «очень редко» в таблице не представлена.
|
Очень редко ≥ 10% |
Редко ≥1% до 10% |
Нечасто ≥0.1% до 1% |
Редко < 0.1% |
Не известно |
|
|
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы |
|||||
|
Экхимоз(1)(3) – кровотечения кожной или слизистой мембран (1)(3) |
|||||
|
Нарушения со стороны иммунной системы |
|||||
|
Гиперчувствительность |
Анафилактический шок |
||||
|
Нарушения со стороны эндокринной системы |
|||||
|
Несоответствующее выделение антидиуретического гормона |
|||||
|
Нарушения метаболизма и питания |
|||||
|
Гиперлипидемия Снижение веса |
Гипонатриемия(1)(3) |
||||
|
Психические расстройства |
|||||
|
Возбуждение Депрессия Нарушение питания Нарушение сна Поведение, связанное с суицидом |
Паническая атака Смятённое состояние Иллюзия Мания Уменьшение либидо Ночные кошмары Суицидальные мысли |
Дереализация – Ненормальное мышление Психотическое расстройство |
Агрессия |
||
|
Нарушения со стороны нервной системы |
|||||
|
Головная боль |
Мигрень Тремор Головокружение Дизестезия Сонливость |
Ухудшение памяти Акатизия Нарушение баланса Синкопа |
Цереброваскулярные расстройства Дискенезия Паркинсонизм Судороги |
Синдром серотонина (1)(*) Судороги (1)(2) |
|
|
Нарушения со стороны органов зрения |
|||||
|
Сухость глаз Боль в глазах Мидриаз Расстройство аккомодации Туманное зрение Нарушение зрения |
|||||
|
Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта |
|||||
|
Шум в ушах Головокружение |
|||||
|
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы |
|||||
|
Тахикардия Сильное сердцебиение |
Аритмия — Межжелудочковая блокада Экстрасистола Инфаркт миокарда |
Стенокардия |
|||
|
Нарушения со стороны сосудистой системы |
|||||
|
Приливы крови Гипертония |
Феномен Рейно Гипотония Ортостатическая гипотония |
||||
|
Респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства |
|||||
|
Кашель Одышка Сухость в носу Нарушения глотания |
|||||
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечной системы |
|||||
|
Тошнота |
Запор Диарея Абдоминальная боль Диспепсия Рвота Сухость во рту |
Колит Гастрит Нарушение перистальтики кишечника Желудочно-кишечный дискомфорт Вздутие живота Гастродуоденальная язва Геморрой Стоматит |
|||
|
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы |
|||||
|
Увеличение печёночных энзимов |
Гепатит Печёночно-клеточная травма |
Цитолитический гепатит (1) |
|||
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
|||||
|
Зуд Сыпь Гипергидроз |
Крапивница Дерматит Дерматоз |
Реакция фоточувствительности |
|||
|
Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительных тканей |
|||||
|
Скелетно-мышечная боль |
Ригидность мышц Миалгия |
||||
|
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
|||||
|
Дизурия Поллакиурия |
Хроматурия Недержание мочи Задержка мочи |
||||
|
Нарушения со стороны репродуктивной системы и грудных желез |
|||||
|
Расстройство эякуляции Эректильная дисфункция Тестикулярная боль |
Аменоррея Меноррагия Нарушения менструального цикла Метроррагия Расстройства функции предстательной железы |
||||
|
Общие нарушения и состояния в местах применения |
|||||
|
Усталость |
Гипертермия Боль в груди Озноб Плохое самочувствие Недомогание |
(1) Предполагаемая частота сообщений о побочных действиях во время постмаркетингового наблюдения; не наблюдавшихся в плацебо контролируемых клинических исследованиях.
(2) Наблюдались особенно часто у пациентов с наличием эпилепсии в истории болезни
(3) См. раздел Особые указания
(*) Синдром серотонина, особенно когда лечение препаратом Иксел® сопровождается с другими препаратами (см. раздел Лекарственные взаимодействия), характеризуется наблюдением по крайней мере трех возможных признаков, включая изменения в психиатрическом состоянии и поведении (волнение, смятение, беспокойство, возбуждение, бред и неугомонность), моторная дисфункция (тремор, ригидность, миоклонус, гиперрефлексия и атаксия), гипотония или гипертония и автономные признаки, такие как повышенное потоотделение, лихорадка, дрожание и диарея.
О случаях поведения со склонностью к суициду и идиации суицида было сообщено во время лечения препаратом Иксел® или после прекращения лечения на начальном этапе.
Синдром отмены
О нескольких случаях потенциальных реакций отмены было сообщено после прекращения лечения милнаципраном.
В целом симптомы для ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина являются от умеренных до средних и самоограничивающихся; однако, у некоторых пациентов они могут быть серьезными и/или длительными. Поэтому когда лечение милнаципраном больше не требуется, рекомендуется проводить постепенное прекращение лечения посредством уменьшения дозы.
Дополнительные реакции, о которых сообщали при постмаркетинговом использовании по показанию депрессии (Частота не известна)
Некоторые другие побочные действия, о которых сообщали во время постмаркетингового использования у пациентов с депрессией были связаны с депрессивным состоянием:
— устранение психомоторного подавления, с риском суицида
— перемена настроения, с эпизодами мании
— появление иллюзий у психотических пациентов
— пароксизмальные симптомы тревоги (с психостимулирующими антидепрессантами).
Сообщение о подозреваемых побочных действиях
Сообщение о подозреваемых побочных действиях после одобрения лекарственного препарата является очень важным. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного препарата.
Работники здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных действиях через национальные системы отчетности.
Противопоказания
-
гиперчувствительность к милнаципрану или к любому из наполнителей;
-
одновременное назначение неселективных (ипрониазид) и селективных ингибиторов МАО типа В (селегилин), а также суматриптана в виду риска развития серотонинергического синдрома, артериальной гипертензии и спазма коронарных сосудов. Минимальный интервал времени после окончания лечения вышеперечисленными препаратами и назначением Иксел® — 2 недели, между окончанием лечения Иксел® и назначением данных препаратов – минимум 1 неделя.
-
одновременное назначение с адреналином, норадреналином из-за риска развития артериальной гипертензии и аритмии;
-
одновременное назначение с селективными ингибиторами МАО типа А (линезолид, моклобемид, метиленовый синий) из-за риска развития серотонинергического синдрома. В случае, если исключить данную комбинацию невозможно, требуется проводить тщательный мониторинг пациента и начинать лечение с самой низкой рекомендуемой дозы.
-
одновременное назначение с клонидином и его дериватами ввиду уменьшения их гипотензивного эффекта;
-
одновременное назначение с дигоксином (в особенности при парентеральном введении) в виду риска развития тахикардии и артериальной гипертензии;
— наличие обструкции мочевыводящих путей (при гиперплазии предстательной железы);
-
беременность и период лактации;
-
неконтролируемая гипертензия, тяжелая или непостоянная ишемическая болезнь сердца, так как препарат может ухудшить эти заболевания посредством увеличения кровяного давления или сердечного ритма;
-
дети до 18 лет (в виду отсутствия клинических данных)
-
закрытоугольная глаукома, эпилепсия
Лекарственные взаимодействия
Требуется осторожность при использовании:
-
с адреналином и норадреналином (в случае местной анестезии, дозы не должны превышать 0,1 мг за 10 мин или 0,3 мг за 1 ч)
-
с препаратами лития из-за риска развития серотонинергического синдрома
-
несовместим с ингибиторами МАО
-
снижает гипотензивный эффект клонидина и его производных
Синдром серотонина:
Как с другими серотонинергическими веществами, развитие потенциально опасного для жизни синдрома серотонина может произойти при лечением милнаципраном, особенно с комбинированным применением других лекарственных средств, которые могут влиять на серотонинергическую систему нейромедиаторов (например, необратимые ингибиторы MAO (ипрониазид), селективные ингибиторы MAO (линезолид, моклобемид, метиленовый синий), препараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), петидин, трамадол, большинство антидепрессантов).
Признаки синдрома серотонина могут включать:
— пищеварительные симптомы (диарея),
— изменения в психиатрическом состоянии и поведении (возбуждение, смятение, гипомания),
— моторная дисфункция (тремор, ригидность, миоклонус, гиперрефлексия и атаксия),
— вегетативная нестабильность (неустойчивое кровяное давление, тахикардия, дрожание, гипертермия, возможно кома).
Особые указания
Иксел® можно назначать не ранее чем через 14 дней после отмены ингибиторов МАО. Кроме того, период времени с момента прекращения приема Иксел® до начала терапии ингибиторами МАО должен быть не менее 7 дней.
Иксел® следует с особой осторожностью применять у пациентов с аденомой предстательной железы, при эпилептических припадках в анамнезе и у пациентов с артериальной гипертензией или кардиопатией (в связи с незначительным увеличением частоты сердечных сокращений).
В период лечения Икселом® не следует употреблять алкоголь. При проведении на фоне терапии препаратом Иксел® местной анестезии препаратами, содержащими адреналин или норадреналин, доза анестетиков не должна превышать 0.1 мг за 10 мин и 0.3 мг за 1 ч.
Беременность и период лактации
Данные по применению препарата у беременных женщин отсутствуют.
Поэтому применение препарата во время беременности противопоказано.
Небольшие количества препарата выделяются в грудное молоко, поэтому применение препарата в период лактации противопоказано.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
В период лечения следует также воздерживаться от видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.
Передозировка
Симптомы: тошнота, рвота, потливость и запоры.
При передозировке, превышающей 800 мг – 1 г — рвота, затруднение дыхания и тахикардия. После приема чрезмерно высокой дозы (1,9-2,8 мг милнаципрана) в сочетании с другими психотропными препаратами (чаще всего бензодиазепинами) к описанным выше симптомам добавляется сонливость, гиперкапния и нарушения сознания.
Лечение. Специфического антидота милнаципрана не существует. На первом этапе рекомендуется промывание желудка с последующей симптоматической терапией. Рекомендуется наблюдение за состоянием пациента в течение суток.
Форма выпуска упаковка
Капсулы по 25 мг, 50 мг №56 в контурной ячейковой упаковке.
По 14 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 4 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
Не применять после истечения срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Pierre Fabre Medicament Production
Пьер Фабр Медикамент Продакшн
45, пл. Абель Ганс
92100, Булонь, Франция
Владелец регистрационного удостоверения
Пьер Фабр Медикамент
45 пл. Абель Ганс 92100 Булонь, Франция
Наименование организации на территории Республики Казахстан: принимающей, претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства.
Представительство компании «EUROMEDEX»
050009, г. Алматы, пр. Абая 155, офис 37
Тел./Факс: +7(727) 338 52 61
e-mail: office.kz@euromedex.com
2
| 376431511477976219_ru.doc | 129.5 кб |
| 896315901477977479_kz.doc | 137.5 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники
- Состав и форма выпуска
- Описание лекарственной формы
- Фармакологическое действие
- Фармакокинетика
- Фармакодинамика
- Клиническая фармакология
- Показания к применению
- Противопоказания к применению
- Применение при беременности и детям
- Побочные действия
- Лекарственное взаимодействие
- Дозировка
- Передозировка
- Меры предосторожности
Состав и форма выпуска
Капсулы — 1 капс.:
- Активное вещество: милнаципрана гидрохлорид 25 мг.
- Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфата дигидрат — 50.925 мг, кармеллоза кальция — 22.15 мг, повидон К30 — 2.1 мг, кремния диоксид коллоидный — 0.625 мг, магния стеарат — 2.1 мг, тальк — 2.1 мг.
- Состав крышечки капсулы: титана диоксид — 0.286 мг, краситель железа оксид красный — 0.024 мг, краситель железа оксид желтый — 0.036 мг, желатин — до 14.3 мг.
- Состав корпуса капсулы: титана диоксид — 0.494 мг, краситель железа оксид красный — 0.042 мг, краситель железа оксид желтый — 0.062 мг, желатин — до 24.7 мг.
14 шт. — блистеры (4) — пачки картонные.
Описание лекарственной формы
Капсулы твердые желатиновые, размер №4, крышечка — оранжево-розового цвета с оттиском ‘IXEL’ черного цвета, корпус — оранжево-розового цвета с оттиском ’25’ черного цвета, содержимое капсул — порошок от белого до почти белого цвета, допускается наличие конгломератов (комочков), которые при надавливании стеклянной палочкой легко превращаются в порошок.
Фармакологическое действие
Антидепрессант широкого спектра действия, селективный ингибитор обратного захвата моноаминов (норадреналина и серотонина).
Милнаципран не связывается с м-холинорецепторами, &alpha,1-адренорецепторами, гистаминовыми Н1-рецепторами, а также с допаминовыми D1- и D2-рецепторами, бензодиазепиновыми и опиоидными рецепторами.
Не обладает седативным эффектом, физиологически улучшает ночной сон, не оказывает негативного влияния на когнитивную функцию.
Милнаципран практически не оказывает влияния на проводящую систему сердца и АД, что особенно важно для пациентов пожилого возраста, постоянно принимающих кардиотропные препараты.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь милнаципран хорошо всасывается. Биодоступность составляет около 85% и не зависит от особенностей и режима питания. Cmax в плазме достигается приблизительно через 2 ч (Тmax) после приема внутрь. После приема препарата в однократной дозе 50 мг Сmах составляет около 120 нг/мл, Cmaxпрямо пропорциональна величине принятой дозы.
Распределение
После повторных приемов препарата Сss достигается через 36-48 ч, при этом она на 70-100% больше, чем после приема однократной дозы. Связывание с белками плазмы крови составляет 13%. Vd милнаципрана составляет около 5 л/кг.
Метаболизм
Милнаципран практически не метаболизируется, активного метаболита не существует, конъюгирует с глюкуроновой кислотой.
Выведение
Т1/2 милнаципрана составляет 6-8 ч после однократного приема дозы, при этом Т1/2активного D-изомера — 8-10 ч, а L-изомера — 4-6 ч. Почечный и внепочечный клиренс эквивалентны, почками в неизменном виде выводится 55% введенной дозы (24% L-изомера и 31% D-изомера), в виде конъюгата с глюкуроновой кислотой — 17% L-изомера и лишь 2% D-изомера. Около 8% выводится в виде N-дезэтилмилнаципрана. Общий клиренс — около 40 л/ч.
На фоне курсового лечения полностью милнаципран выводится из организма в течение 2-3 дней после прекращения приема препарата.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
У пациентов с нарушениями функции почек скорость выведения милнаципрана снижается пропорционально степени тяжести заболевания. AUC у пациентов с хронической почечной недостаточностью легкой (КК составляет 50-80 мл/мин), средней (КК 30-49 мл/мин) и тяжелой (КК 5-29 мл/мин) степени по сравнению со здоровыми добровольцами увеличивается соответственно на 16%, 52% и 199%, а Т1/2 — на 38%, 41% и 122%.
У пациентов с легкой и умеренно выраженной печеночной недостаточностью (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) AUC и Т1/2 не отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) эти параметры выше, чем у здоровых на 31% и 55% соответственно, в связи с чем требуется определенная осторожность при назначении препарата Иксел данной категории пациентов, хотя коррекция режима дозирования и не требуется.
Сmах и AUC милнаципрана у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) в сравнении с более молодыми лицами выше на 30% (в связи со снижением КК с возрастом), вместе с тем никакой специальной коррекции режима дозирования у пожилых пациентов с ненарушенной функцией почек не требуется.
Сmах и AUC милнаципрана у женщин на 20% выше, чем у мужчин, изменение режима дозирования не требуется.
Фармакодинамика
Антидепрессант широкого спектра действия, является селективным ингибитором обратного захвата моноаминов (норадреналина и серотонина). Иксел не связывается с м-холинорецепторами, альфа1- адренорецепторами и гистаминовыми H1-рецепторами, а также D1- и D2-допаминэргическими, бензодиазепиновыми и опиоидными рецепторами. Не обладает седативным эффектом, физиологически улучшает ночной сон и негативно не влияет на познавательные функции. Иксел® не оказывает влияния на проводящую систему сердца и АД, что особенно важно для пожилых пациентов, постоянно принимающих кардиотропные препараты.
Клиническая фармакология
Антидепрессант.
Показания к применению
Большой депрессивный эпизод у пациентов старше 18 лет.
Противопоказания к применению
- Одновременный прием неселективных и селективных ингибиторов МАО типов А и В, а также агонистов серотониновых 5НТ1D-рецепторов (в т.ч. суматриптана), дигоксина,
- одновременное применение с эпинефрином, норэпинефрином, клонидином и им подобными соединениями,
- неконтролируемая артериальная гипертензия, тяжелое или нестабильное течение ИБС, поскольку эти состояния могут усугубляться вследствие побочных эффектов препарата,
- сопутствующая обструкция мочевыводящих путей (главным образом, при гиперплазии предстательной железы),
- период лактации (грудного вскармливания),
- возраст до 18 лет,
- повышенная чувствительность к милнаципрану и другим компонентам препарата.
С осторожностью следует назначать препарат пациентам с почечной недостаточностью (может потребоваться снижение дозы в связи с удлинением Т1/2милнаципрана), закрытоугольной глаукомой, артериальной гипертензией или заболеваниями сердца, при которых нежелательно увеличение ЧСС, эпилепсией (в т.ч. в анамнезе), циррозом печени или нарушениями питания, пациентам, имеющим в анамнезе указания на нарушение оттока мочи (особенно у пациентов с гиперплазией предстательной железы и другими заболеваниями мочевыводящих путей), пациентам, имеющим в анамнезе нарушения свертывания крови (при лечении ингибиторами обратного захвата серотонина описаны случаи развития кровотечений), пациентам, принимающим диуретики или другие препараты, которые могут вызвать гипонатриемию (описаны случаи развития гипонатриемии на фоне приема ингибиторов обратного захвата серотонина, что может быть связано с синдромом неадекватной секреции АДГ), пациентам, одновременно получающим непрямые антикоагулянты (например, варфарин), антиагреганты (в т.ч. ацетилсалициловую кислоту и другие НПВС) или другие препараты, которые могут повысить риск возникновения кровотечения, пациентам пожилого возраста.
Применение при беременности и детям
Ввиду отсутствия данных относительно эффективности и безопасности применения милнаципрана у беременных женщин, не рекомендуется назначать Иксел в период беременности.
Милнаципран выделяется с грудным молоком. Препарат Иксел противопоказан в период грудного вскармливания.
Применение у детей
Противопоказание: детский и подростковый возраст до 18 лет.
Побочные действия
Побочные реакции классифицированы по системно-органным классам и перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто — 1/10 назначений (&ge,10%), часто — 1/100 назначений (&ge,1% но <10%), нечасто — 1/1000 назначений (&ge,0.1% но <1%), редко — 1/10 000 назначений (&ge,0.01% но <0.1%), очень редко — менее 1/10 000 назначений (<0.01%), частота неизвестна — единичные постмаркетинговые сообщения, частота не может быть оценена по имеющимся данным.
Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна — экхимозы.
Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность, редко — анафилактический шок.
Со стороны эндокринной системы: редко — нарушение секреции АДГ.
Со стороны обмена веществ: нечасто — гиперлипидемия, частота неизвестна — гипонатриемия.
Нарушения психики: часто — возбуждение, беспокойство, депрессия, расстройство приема пищи, нарушение сна, суицидальное поведение (попытки суицида и суицидальные мысли), нечасто — паническая атака, спутанность сознания, бред, галлюцинации, мания, снижение либидо, кошмарные сновидения, суицидальная направленность мышления, редко — дереализация, патологическое мышление, психическое расстройство.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, часто — мигрень, тремор, ощущение головокружения, дизестезия, сонливость, нечасто — нарушение памяти, акатизия, нарушение равновесия, нарушение вкусовых ощущений, обморок, редко — острое нарушение мозгового кровообращения, дискинезия, паркинсонизм, судороги, частота неизвестна — серотониновый синдром (могут наблюдаться следующие симптомы — психиатрические (возбуждение, спутанность сознания, гипоманиакальное состояние, кома), двигательные (миоклонус, тремор, гиперрефлексия, ригидность, гиперактивность), вегетативные (гипо- или гипертензия, тахикардия, дрожь, гипертермия, повышенное потоотделение), желудочно-кишечные (диарея)), судороги.
Со стороны органа зрения: нечасто — ощущение сухости глаз, боль в глазах, мидриаз, нарушение аккомодации, нечеткое зрение, нарушение зрения.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — ощущение шума в ушах, вертиго.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — тахикардия, ощущение сердцебиения, ощущение приливов крови к голове, артериальная гипертензия, нечасто — нарушение сердечного ритма, блокада ножки пучка Гиса, экстрасистолия, инфаркт миокарда, болезнь Рейно, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, редко — стенокардия.
Со стороны дыхательной системы: нечасто — кашель, диспноэ, сухость слизистой оболочки носа, фарингеальные расстройства.
Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, часто — запор, диарея, боль в животе, расстройство пищеварения, рвота, сухость во рту, нечасто — колит, гастрит, нарушение моторики ЖКТ, ощущение дискомфорта в ЖКТ, вздутие живота, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, геморрой, стоматит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повышение активности ферментов печени, редко — гепатит, гепатоцеллюлярные нарушения, частота неизвестна — цитолитический гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд, сыпь, повышенное потоотделение, нечасто — крапивница, дерматит, дерматоз, редко — реакции фотосенсибилизации.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — мышечно-скелетная боль, нечасто — ригидность мышц, миалгия.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — затрудненное мочеиспускание, учащенное мочеиспускание, нечасто — хроматурия, недержание мочи, задержка мочеиспускания.
Со стороны половых органов и молочной железы: часто — нарушения эякуляции, эректильная дисфункция, тестикулярная боль, нечасто — аменорея, гиперменорея, нарушение менструации, маточное кровотечение, нарушение функции предстательной железы.
Прочие: часто — ощущение усталости, нечасто — лихорадка, боль в груди, озноб, ухудшение самочувствия, ощущение недомогания, снижение массы тела.
Лекарственное взаимодействие
Милнаципран (даже в концентрациях в 25 раз превышающих среднетерапевтические) не влияет на систему микросомального окисления в гепатоцитах (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5), в силу чего не следует ожидать взаимодействия с индукторами и ингибиторами микросомального окисления.
Карбамазепин, флуоксетин, лоразепам: взаимодействие с милнаципраном не обнаружено.
Кломипрамин: при переводе пациентов с кломипрамина (75 мг/сут) на милнаципран (100 мг/сут) существенного изменения фармакокинетических параметров последнего не обнаружено. Вместе с тем, в этих случаях за пациентами требуется более тщательное наблюдение, поскольку при подобном переводе (без периода ‘вымывания’) отмечается учащение приступов эйфории и постуральной гипотензии, усиливается риск развития серотонинового синдрома.
Неселективные ингибиторы МАО (ипрониазид): повышается риск возникновения серотонинового синдрома. После окончания лечения ингибитором МАО перед началом курса терапии милнаципраном необходим перерыв продолжительностью в 2 недели, а перерыв после окончания лечения милнаципраном перед началом приема ингибитора МАО должен составлять не менее 1 недели.
Селективные ингибиторы МАО типа В (селегилин): повышается риск резкого повышения АД. После окончания лечения селективным ингибитором МАО типа В перед началом курса терапии милнаципраном необходим перерыв продолжительностью в 2 недели, а перерыв после окончания лечения милнаципраном перед началом приема селективного ингибитора МАО типа В должен составлять не менее 1 недели.
Агонисты серотониновых 5-НТ1D-рецепторов (суматриптан и другие):повышается риск выраженного повышения АД, спазма коронарных артерий в результате кумуляции серотонинергического действия препаратов. Следует делать перерыв между окончанием лечения милнаципраном и началом курса терапии агонистами серотониновых 5-НТ1D-рецепторов сроком в 1 неделю.
Сердечные гликозиды (дигоксин и другие): повышается риск усиления выраженности действия на сердечно-сосудистую систему (особенно при парентеральном введении дигоксина).
Диуретики: повышается риск развития гипонатриемии.
Препараты лития: повышается риск развития серотонинового синдрома, при этом милнаципран не влияет на фармакокинетику препаратов лития.
Милнаципран не рекомендуется применять одновременно со следующими лекарственными средствами:
- с эпинефрином, норэпинефрином (для парентерального введения), т.к. возрастает риск резкого повышения АД с вероятностью развития нарушений ритма сердца (подавление захвата катехоламинов симпатическими нервными волокнами),
- с клонидином и другими препаратами с аналогичным механизмом действия, т.к. снижается гипотензивный эффект клонидина (антагонизм с адренорецепторами),
- с селективными ингибиторами МАО типа А (моклобемид, толоксатон), т.к. значительно повышается риск развития серотонинового синдрома.
Дозировка
Препарат Иксел принимают внутрь, во время приема пищи.
Средняя суточная доза препарата у взрослых составляет 100 мг. Суточную дозу следует делить на 2 приема по 50 мг (по 1 капс. утром и вечером).
Пациентам с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы препарата. Суточную дозу снижают в зависимости от степени нарушения функции почек. Рекомендуется следующая схема подбора дозы:
| КК (мл/мин) | Суточная доза |
| &ge,60 | 50 мг×2 раза |
| 30-60 | 25 мг×2 раза |
| 10-30 | 25 мг |
Как и в случае применения других антидепрессантов, эффективность милнаципрана проявляется в среднем через 1-3 недели постоянного приема. Для предотвращения рецидива лечение следует продолжать в течение нескольких месяцев (обычно 6 мес).
Длительность применения препарата устанавливают индивидуально.
Во избежание развития синдрома отмены прекращение приема препарата Иксел следует осуществлять постепенно и при тщательном наблюдении за пациентом.
Передозировка
Симптомы: при случайной передозировке одними из первых симптомов являются тошнота, рвота, усиление потоотделения, запор. После приема препарата в дозе свыше 800-1000 мг — рвота, затрудненное дыхание, тахикардия. После приема препарата в чрезмерно высокой дозе (1900-2800 мг) в сочетании с другими психотропными препаратами (чаще всего бензодиазепинами) к описанным выше симптомам добавляются сонливость, гиперкапния, нарушения сознания. Проявлений кардиотоксичности при передозировке милнаципрана не отмечено.
Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, проведение симптоматической терапии. Рекомендуется наблюдение за состоянием пациента не менее суток. Специфического антидота милнаципрана не существует.
Меры предосторожности
При сочетанном применении препаратов, влияющих на обратный захват серотонина, с препаратами, подавляющими его метаболизм (в т.ч. ингибиторами МАО и нейролептиками) возможно развитие серотонинового синдрома. Серотониновый синдром (проявляется повышенной нервной возбудимостью, развитием галлюцинаций, комы, тахикардией, лабильностью АД, гипертермией, гиперрефлексией, нарушением координации движений, тошнотой рвотой, диареей) представляет потенциальную опасность для жизни пациента. Препарат Иксел можно назначать не ранее чем через 2 недели после отмены ингибиторов МАО. Интервал времени с момента прекращения приема препарата Иксел до начала терапии ингибиторами МАО должен составлять не менее 1 недели.
Препарат Иксел следует с особой осторожностью применять у пациентов с гиперплазией предстательной железы, при эпилептических припадках в анамнезе, а также у пациентов с артериальной гипертензией или гипертрофической кардиомиопатией (особенно обструктивной).
У детей, подростков и пациентов в возрасте до 24 лет при назначении антидепрессантов повышается риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения, в связи с чем при назначении милнаципрана данной категории лиц следует соотнести риск суицида и пользу от применения препарата.
В краткосрочных исследованиях у пациентов старше 24 лет риск совершения суицида не повышался, а у лиц старше 65 лет даже несколько снижался. Во время лечения антидепрессантами за всеми пациентами должно быть установлено наблюдение с целью раннего выявления нарушений или изменений поведения, а также суицидальных наклонностей.
Препараты, подавляющие обратный захват норэпинефрина и серотонина (в т.ч. милнаципран), могут вызывать повышение АД и учащение сердечного ритма. Вместе с тем необходимо отметить, что выраженность этих явлений на фоне приема препарата в рекомендуемых дозах бывает обычно незначительной, не ощущается пациентами и, как правило, не требует медикаментозной коррекции. Исследования по влиянию милнаципрана на уровень АД у пациентов с сопутствующей неконтролируемой артериальной гипертензией, а также на ЧСС у пациентов с нарушениями ритма сердца до настоящего времени не проводились. Тем не менее, перед началом лечения, в период подбора доз и во время лечения необходимо контролировать АД и ЧСС. Лицам, страдающим артериальной гипертензией или другими заболеваниями сердечно-сосудистой системы пред назначением милнаципрана желательно подобрать эффективную терапию.
Описаны случаи повышения активности печеночных трансаминаз (до 3 раз выше ВГН) у пациентов на фоне приема милнаципрана. Клинически значимого увеличения билирубина при этом не отмечалось. В литературе имеются отдельные сообщения о развитии токсического гепатита у больных на фоне приема милнаципрана, вместе с тем, по этим сообщениям четкую причинно-следственную связь в настоящее время проследить не удается (вследствие одновременного применения других препаратов и предшествующих заболеваний органов гепатобилиарной системы). При появлении признаков поражения печени на фоне применения милнаципрана прием препарата следует прекратить. Нежелательно назначение милнаципрана лицам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим сопутствующие заболевания печени.
В период лечения не рекомендуется употреблять алкоголь (милнаципран потенциально может усиливать негативное влияние этанола на печень).
При резкой отмене милнаципрана возможны лабильность настроения, возбуждение, слабость, парестезии, тревожность, головная боль, сонливость, эмоциональная лабильность, судорожный синдром. Выраженность этих явлений обычно незначительна, но при их развитии следует уменьшить скорость отмены препарата.
Назначение милнаципрана пациентам, имеющим в анамнезе указания на манию и/или гипоманию, следует проводить с осторожностью ввиду потенциальной возможности обострения этих состояний.
Исходя из механизма действия, можно предположить, что милнаципран потенциально может вызывать (усиливать) нарушения оттока мочи (в первую очередь у пациентов с сопутствующей гипертрофией предстательной железы и простатитом), что требует соответствующего контроля.
Милнаципран, вызывая расширение зрачка, может способствовать повышению внутриглазного давления (пациенты с исходно высоким офтальмотонусом на фоне плохо контролируемой закрытоугольной глаукомы).
Клиника кардиологии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова Минздрава России, Москва, Россия
Федотова А.В.
Московский областной НИИ акушерства и гинекологии
Кикта С.В.
ФГБУ «Поликлиника №3» Управления делами Президента РФ, Москва
Антохин E.Ю.
ГБОУ ВПО «Оренбургский государственный медицинский университет», Оренбург
Между депрессией и фибромиалгией: судьба антидепрессанта
Авторы:
Дробижев М.Ю., Федотова А.В., Кикта С.В., Антохин E.Ю.
Как цитировать:
Дробижев М.Ю., Федотова А.В., Кикта С.В., Антохин E.Ю. Между депрессией и фибромиалгией: судьба антидепрессанта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.
2016;116(4):114‑120.
Drobizhev MYu, Fedotova AV, Kikta SV, Antokhin EYu. Between depression and fibromyalgia: the fate of the antidepressant. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2016;116(4):114‑120. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro201611641114-120
Среди антидепрессантов, применяющихся в настоящее время как за рубежом, так и в нашей стране, милнаципран остается наименее изученным. Так, на интернет-портале Национальной библиотеки медицины Национального института здоровья США на момент написания обзора содержится 579 ссылок на публикации, в которых упоминается этот препарат (табл. 1). Если учесть, что первая публикация появилась в 1985 г. [1], то в среднем за прошедшее 30 лет ежегодно выходило всего около 19 печатных работ, так или иначе связанных с милнаципраном. Это самый низкий показатель среди всех антидепрессантов, использующихся в настоящее время как за рубежом, так и в нашей стране. Вот почему назрела необходимость посвятить специальный обзор литературы милнаципрану и его роли в терапии различных расстройств.
Известно, что этот препарат первоначально назывался мидалципран [1]. После переименования он был зарегистрирован в европейских странах в 1997 г. для лечения депрессивных состояний различной тяжести [2]. Их критерии приведены в табл. 2 с учетом основных и дополнительных симптомов [3]. Основные представлены ухудшением настроения, утратой интересов и удовольствия и снижением энергичности, которые могут привести к повышенной утомляемости и нарушению активности. Дополнительные характеризуются сниженной способностью к сосредоточению и вниманию, низкой самооценкой и чувством неуверенности в себе, идеями виновности и уничижения, мрачным и пессимистическим взглядом на будущее, мыслями или действиями, направленными на самоповреждение или суицид, а также нарушением сна и сниженным аппетитом. Кроме того, в особую категорию выделяют соматические симптомы. К ним относятся: утрата интересов и удовольствия от деятельности, которая нравилась раньше, потеря эмоциональной реакции на окружение и события, которые обычно приятны. Характерны также пробуждение по утрам на 2 ч (и более) раньше обычного, объективные (отмеченные посторонним человеком) признаки психомоторной заторможенности или ажитации; выраженное снижение аппетита или либидо; потеря в весе на 5% (и более) в течение последнего месяца, а также большая тяжесть депрессии в утренние часы. Четыре и более таких симптомов формируют соматический синдром. Последний, наряду с психотическими симптомами (бред и галлюцинации), предпочтителен для тяжелого депрессивного эпизода.
Считается, что депрессивный эпизод может быть единственным проявлением психического расстройства (рекуррентное депрессивное, дистимия) или перемежаться с другими синдромами (например, маниакальное, как при биполярном аффективном расстройстве, или циклотимия). Но кроме этого, депрессивные эпизоды (как правило, легкой и средней тяжести) могут наблюдаться на фоне неврологических и соматических заболеваний.
Появление милнаципрана на фармацевтическом рынке было встречено с энтузиазмом [4]. Дело в том, что к тому времени в европейской психиатрии стали все чаще использовать селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), которые в отличие от трициклических антидепрессантов (ТЦА) «утратили не только прямое влияние на рецепторы, ответственные за неблагоприятные побочные явления, но и способность ингибировать обратный захват норадреналина» [4], необходимую для терапевтического эффекта. В результате новые антидепрессанты стали гораздо лучше переноситься больными. Но СИОЗС «обнаруживали тенденцию быть менее эффективными, чем ТЦА, особенно при более серьезных формах депрессий» [4].
Предполагалось, что «сверхновые» селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) будут обладать более сильным антидепрессивным действием СИОЗС, а по переносимости сопоставимы с ними [5]. Соответственно, СИОЗСН, и особенно один из представителей этой группы — милнаципран, смогут заменить ТЦА даже при лечении тяжелой депрессии. Такие надежды основывались на том, что этот антидепрессант практически в равной мере ингибирует обратный захват и серотонина, и норадреналина. в то время как другие СИОЗСН (венлафаксин и дулоксетин) в большей степени влияют на обмен первого из двух указанных нейромедиаторов. Экспериментальное подтверждение этой гипотезе искали многие авторы [6, 7]. К сожалению, результаты исследований не совпали с ожиданиями. В частности, сообщалось [8], что по результатам клинических исследований не установлено различий в эффективности СИОЗС и милнаципрана, а его переносимость аналогична флуоксетину и флувоксамину. Таким образом ТЦА оставались препаратами первой линии, по крайней мере, при тяжелых депрессиях. И наконец, было отмечено [8], что рассматриваемый представитель группы СИОЗСН, хотя и дает меньше холинолитических эффектов (седация и потливость) нежели ТЦА, но, как и они, может вызвать дизурию [8].
Публикации по рассматриваемой теме были обобщены в виде метаанализа Кохрейновской базы данных [9]. Там утверждалось, что не существует достаточных доказательств, чтобы сделать вывод, что милнаципран превосходит, уступает или равен другим антидепрессантам в эффективности и переносимости в острой фазе лечения тяжелой депрессии. Если и есть некоторые свидетельства в пользу преимущества милнаципрана над ТЦА, то они касаются доли больных, выбывших из исследования из-за неблагоприятных явлений и некоторых показателей переносимости. В заключение, через 12 лет после начала клинического применения препарата, авторы метаанализа рекомендовали провести дальнейшие исследования, чтобы ответить на вопрос о том, будет ли милнаципран лучшим антидепрессантом для лечения острой тяжелой депрессии.
Данные рекомендации не были реализованы, отчасти из-за того, что сведения о механизме действия препарата были пересмотрены. Милнаципран оказался «более норадренергическим», нежели «сбалансированным серотониновым и норадреналиновым» препаратом [10]1. К тому же появились новые представления и о патогенезе самой депрессии.
В нейрохимическом аспекте симптомы депрессии можно дифференцировать на два основных кластера: норадреналиновый и серотониново-норадреналиновый [13]. Первый из них связан с дефицитом активности норадреналиновых нейронов и проявляется такими симптомами, как психомоторная заторможенность, утрата концентрации внимания, энергии, утомляемость, усталость. Второй кластер обусловлен снижением активности серотониновых и норадреналиновых нейронов. Для него характерно депрессивное настроение, утрата интересов или возможности ощущать удовольствие, нарушения сна, переживания собственной ненужности, пессимизм и тревога. В свете таких данных можно было объяснить, почему милнаципран не стал лучшим антидепрессантом для лечения острой тяжелой депрессии. Получалось, что его терапевтическая активность адресована не столько ключевому проявлению депрессии — сниженному настроению, сколько менее специфичным для депрессивного состояния симптомам (психомоторная заторможенность, утрата концентрации внимания, отсутствие энергии, утомление, усталость). Зато та же особенность механизма действия милнаципрана позволила рекомендовать его для лечения больных с нарушениями социальной адаптации, которые наблюдаются как в структуре самой депрессии, так и ее резидуальных (остаточные) симптомов. Подобные рекомендации явно не были перспективными для клинического использования милнаципрана при депрессии. Поэтому в дальнейшем большинство публикаций оказались связанными с применением антидепрессанта при фибромиалгии (это показание было закреплено за милнаципраном в США в 2009 г.).
Фибромиалгия представляет собой ревматологическое заболевание, диагностические критерии которого неоднократно менялись на протяжении 110-летней истории [14]. Например, еще 5 лет назад для выявления данной патологии использовали чувствительные — триггерные точки, расположенные на определенных мышцах тела. Однако в 2010 г. от этих точек отказались и распространили возможность установления этого диагноза и на пациентов с менее интенсивными болями. В то же время критерии дополнили за счет различных соматических симптомов и когнитивных нарушений («фибротуман» в голове).
В результате диагностические критерии фибромиалгии приобрели следующий вид [15]. У пациента должны определяться 3 признака: 1) болевой индекс (БИ) >7 и общий счет по шкале тяжести симптомов (ШТС) >5 или БИ 3—6 и ШТС >9; 2) симптомы должны быть представлены на одном уровне, по крайней мере, в течение 3 мес; 3) у пациента не должно быть другого расстройства, способного объяснить боль.
Для расчета БИ определяют, испытывал ли больной за последнюю неделю боли в 14 симметричных (слева и справа: плечевой пояс, верхняя и нижняя части руки, бедро/ягодица и большой вертел, верхняя и нижняя части ноги, челюсти) и 5 асимметричных (грудная клетка, живот, верхняя и нижняя часть спины, шея) участках тела. Боль в каждом из этих участков оценивается в 1 балл. В дальнейшем баллы суммируются. Соответственно общий счет БИ может колебаться от 0 (минимум) до 19 (максимум).
Общий счет по ШТС включает оценку тяжести 3 основных (кроме боли) признаков (утомление, нарушение сна, когнитивные симптомы), а также степень выраженности еще 40 симптомов (миалгия, синдром раздраженной кишки, утомление/усталость, расстройства мышления или памяти, мышечная слабость, головная боль, боль/рези в животе, онемение/покалывание, головокружение, нарушение сна, депрессия, запор, боль внизу живота, тошнота, нервозность, боль в грудной клетке, расплывчатое зрение, лихорадка, сухость во рту, зуд, шумное дыхание, феномен Рейно, крапивница, звон в ушах, рвота, изжога, язвы ротовой полости, утрата/изменение вкуса, приступы, сухость в глазах, одышка, потеря аппетита, сыпь, чувствительность к свету, нарушение слуха, легкость появления синяков, облысение, учащенное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, спастическая кровоточивость). Каждый из 3 основных признаков должен быть оценен пациентом по шкале: 0 баллов (нет нарушений); 1 балл (легкие и незначительные нарушения, обычно малозаметные или преходящие); 2 балла (умеренной выраженности и значительные нарушения, много раз появляющиеся, и/или постоянные умеренной выраженности); 3 балла (тяжелые нарушения, постоянные, длительные, угрожающие жизни). В итоге по этому разделу ШТС больной может набрать от 0 до 9 баллов. Для определения тяжести 40 симптомов предлагается другая шкала: 0 баллов (нет симптомов); 1 балл (мало симптомов — от 1 до 5); 2 балла (умеренное число от 5 до 10 симптомов); 3 балла (большое число — более 10 симптомов). Соответственно по этому разделу ШТС пациент может набрать от 0 до 3 баллов. Таким образом, окончательная оценка по ШТС колеблется от 0 до 12 баллов.
Что касается милнаципрана, то возможность его использования при фибромиалгии обосновывалась с помощью концепции повышения чувствительности ЦНС к боли и нарушения ее модуляции [16]. Известно, что двумя ключевыми нейромедиаторами в путях проведения боли являются серотонин и норадреналин. ТЦА, ингибирующие обратный захват серотонина и норадреналина и увеличивающие их концентрацию в ЦНС, эффективны при лечении фибромиалгии. Однако длительное использование ТЦА ограничено из-за проблем с плохой переносимостью. Вот почему для лечения фибромиалгии были рекомендованы новые СИОЗСН, в частности милнаципран [17]. Общий эффект от применения милнаципрана был оценен как достоверный, но умеренный [18]. В суточной дозе 100 мг или 200 мг он снижал выраженность боли на 30% и более2 у 40% больных фибромиалгией [19]. Были определены случаи, когда лечение фибромиалгии милнаципраном является предпочтительным. В частности, к антидепрессанту следует прибегать, если в клинической картине заболевания отмечаются выраженные симптомы упоминавшегося выше норадреналинового кластера: утрата энергии, утомляемость, усталость, сопровождающиеся ограничением повседневной активности [20, 21].
Было также установлено, что милнаципрам следует назначать при жалобах на интенсивную боль [20]. Причем эффективность милнаципрана в этой ситуации оказалась связана с новыми, неизвестными ранее, аспектами механизма действия препарата. Последний блокирует NMDA-рецепторы, расположенные на глутматных нейронах задних рогов спинного мозга, которые вовлечены в процессы усиления боли [22, 23]. Одним из таких процессов является так называемый феномен взвинчивания — прогрессивное усиление болевых ощущений в ответ на повторные и ритмические стимулы одинаковой интенсивности, достигающие чувствительных глутаматных нейронов. Эти нейроны в свою очередь активируют близлежащие, что проявляется расширением области гипералгезии с распространением ее на участки кожи, иннервируемые соседними нервами (феномен вторичной гипералгезии). Кроме того, повышение возбудимости нейронов задних рогов ведет к снижению болевого порога [24]. При этом болезненные ощущения появляются в ответ даже на тактильное раздражение, которое в норме вообще не сопровождается какими-либо жалобами (феномен аллодинии).
Приведенные данные о механизме действия милнаципрана при фибромиалгии обусловили оживление интереса к проблеме использования этого антидепрессанта у больных депрессией. Дело в том, что глутаматные нейроны принимают участие не только в регуляции процессов, связанных с восприятием боли. Еще одной функцией этих нейронов, расположенных уже не в спинном, а в головном мозге, является торможение дофаминовых нервных клеток [25]. Соответственно блокада NMDA-рецепторов милнаципраном будет сопровождаться двойным эффектом. С одной стороны, снижением активности глутаматных нейронов, а с другой, растормаживанием — дофаминовых. В результате милнаципран, не являясь ингибитором обратного захвата дофамина [26], оказывается способным (хотя и косвенным образом) активизировать дофминовую систему, что неоднократно отмечалось в соответствующих экспериментальных исследованиях [27, 28].
Сочетание у милнаципрана способности действовать на норадреналиновые и дофаминовые нейрохимические системы обусловливает его эффективность при одном из трех основных вариантов сниженного настроения, которые наблюдаются при депрессиях (табл. 3) — при падении активности дофаминовых и норадреналиновых нейронов. Для этого варианта характерно ослабление положительных эмоций: подавленность, безрадостность, утрата интересов и желаний, безнадежность, неуверенность. Кроме того, милнаципран, как о том уже упоминалось ранее, может использоваться и при наличии симптомов депрессии, указывающих на падение активности норадреналиновых нейронов (психомоторная заторможенность, утрата концентрации внимания, энергии, утомление, усталость).
Таким образом, милнаципран показан для фармакотерапии депрессий, в патогенез которых вовлечены дофаминовые и норадреналиновые нейрохимические системы. Клинически речь идет об апатических, ангедонических, адинамических и астенических депрессиях. С учетом того, что все они являются потенциальной мишенью для милнаципрана, их адекватно объединить в один тип депрессий, опираясь на наличие буквы «а» в названии: соответственно, апатические, ангедонические, адинамические и астенические депрессивные состояния могут быть обозначены как «депрессии А-типа».
Из табл. 4 видно, что далеко не все антидепрессанты способны активизировать дофаминовые и норадреналиновые нейроны. В частности, такого эффекта нет у большинства препаратов — кломипрамина, венлафаксина (в средних и низких суточных дозах), дулоксетина, миртазапина, мапротилина, миансерина, сертралина, циталопрама, эсциталопрама, пароксетина, флуоксетина, флувоксамина. Соответственно механизм действия перечисленных антидепрессантов неадекватен особенностям патогенеза депрессий А-типа.
Но и при способности к активизации дофаминовых и норадреналиновых нейронов фармакологические свойства антидепрессанта могут включать ряд «неудобных» моментов (см. табл. 4). Так, амитриптилин, имипрамин и венлафаксин способствуют усилению активности серотониновых нейронов. Между тем они способны тормозить (хотя и умеренным образом) функцию норадреналиновых и дофаминовых нейронов [25]. Но чем эффективнее перечисленные антидепрессанты действует на обмен серотонина, тем они слабее действуют в отношении норадреналина и дофамина в ЦНС. Соответственно данный механизм действия также не совсем подходит для уже упоминавшихся особенностей патогенеза депрессий А-типа. Кроме того, амитриптилин, имипрамин и тразодон тормозят норадреналиновые, гистаминовые и ацетилхолиновые нейроны (см. табл. 4), обладая седативными свойствами. Между тем при депрессиях А-типа часто наблюдается двигательная и идеаторная заторможенность, утомляемость, слабость и др. Легко представить себе, как в этой ситуации седативный эффект препарата будет способствовать усугублению указанных жалоб, а следовательно, затруднит осуществление фармакотерапии.
Наконец, при подборе антидепрессанта на основании его механизма действия следует учесть, как именно он активизирует норадреналиновые и дофаминовые нейроны. Например, агомелатин и тразодон делают это за счет влияния на рецепторы. Между тем такой механизм действия не самый эффективный. Считается, что непосредственное влияние на обмен моноаминов способствует большей фармакологической активности антидепрессанта [29].
Из изложенного выше вытекает, что механизм действия милнаципрана лучше всего подходит к особенностям патогенеза депрессий А-типа. Так этот препарат (в отличие от кломипрамина, венлафаксина в средних и низких суточных дозах, дулоксетина, миртазапина, мапротилина, миансерина, сертралина, циталопрама, эсциталопрама, пароксетина, флуоксетина, флувоксамина) повышает активность дофаминовых и норадерналиновых нейронов. Милнаципран (в отличие от амитриптилина, имипармина и венлафаксина) не способен на выраженную активизацию серотониновых нейронов, но его воздействие на дофаминовые и норадреналиновые нервные клетки в этом случае может быть полнее. Милнаципран (в отличие от амитриптилина, имипрамина и тразодона) не тормозит норадреналиновые, гистаминовые и ацетилхолиновые нейроны и не обладает седативными свойствами. В связи с этим он должен лучше переноситься больными. И наконец, милнаципран (в отличие от агомелатина и тразодона) влияет на норадреналиновые нейроны посредством влияния на их обмен, а не через рецепторы. Иными словами, используется более эффективный механизм действия.
Представленные данные о фармакологических свойствах милнаципрана позволяют рассматривать его в качестве препарата первого выбора при лечении депрессий А-типа. Но это должно быть подтверждено в специальных исследованиях, выполненных по единому протоколу, в нескольких сертифицированных центрах с использованием методов рандомизации наблюдений и двойного слепого контроля результатов.
Завершая настоящий обзор литературы, следует остановиться на перспективах использования милнаципрана в нашей стране. Единственным зарегистрированным в России показанием для этого антидепрессанта являются депрессивные расстройства различной степени тяжести3. Очевидно, что такая формулировка позволяет широко использовать милнаципран при лечении депрессий А-типа, распространенность которых, к сожалению, еще не изучена. Однако, по некоторым данным, они часто встречаются как при аффективных расстройствах (включая биполярное), так и при шизофрении [29]. Кроме того, депрессии А-типа часто встречаются в неврологической практике у пациентов с хронической ишемией мозга [30] и болезнью Альцгеймера [31]. В то же время в нашей стране отсутствует второе показание для назначения милнаципрана при фибромиалгии. Как уже говорилось выше, это обусловлено не столько сомнениями в эффективности антидепрессанта, сколько отношением к самому диагнозу, который в клинической практике фактически не используется. Некоторые авторы [32] предполагают, что это происходит из-за необычности проявлений болезни и отсутствия четких диагностических критериев. Но возможны и другие объяснения сложившейся ситуации.
Считается, что фибромиалгия клинически неотличима от неврастении [14]. Во всяком случае диагностические критерии этих расстройств сходны. Чтобы убедиться в этом, достаточно посмотреть на основные признаки неврастении в МКБ-10. Так, для этого расстройства характерны постоянные жалобы на повышенную утомляемость после умственной работы или слабость в теле и истощение после минимальных усилий, а также по крайней мере два симптома из списка (ощущение мышечных болей, головокружение, головная боль напряжения, нарушение сна, неспособность расслабиться, раздражительность, диспепсия). По этим признакам фибромиалгия в России вполне может диагностироваться как неврастения. Этот диагноз в нашей стране, по данным Е.В. Калининой [33] устанавливается у 9% пациентов из числа тех, кто впервые обратился за психиатрической помощью. Причем подчеркивается, что между началом заболевания и первой консультацией психиатра обычно проходит более 5—6 лет, когда больные наблюдаются терапевтами, неврологами и другими специалистами.
В представленной ситуации не стоит рассчитывать на быструю разработку новых показаний для применения милнаципрана с учетом возможности его использования при фибромиалгии. В связи с этим достаточно большое число пациентов не смогут получить эффективную терапию милнаципраном. Единственным исключением могут быть лишь те больные, у которых клиническая картина фибромиалгии сопровождается депрессией.